吴志英教授团队与郭江涛研究员团队合作揭示人类肝豆状核变性致病基因ATP7B编码蛋白冷冻电镜结构

2023年4月19日，浙江大学医学院附属第二医院医学遗传科/罕见病诊治中心吴志英教授团队与浙江大学医学院生物物理学系郭江涛研究员团队及湖北大学生命科学学院吴姗教授团队合作在《细胞·报告》（Cell Reports）在线发表了题为“Structures of the human Wilson disease copper transporter ATP7B”的研究论文（DOI： 10.1016/j.celrep.2023.112417），揭示了人类肝豆状核变性致病基因ATP7B编码蛋白结构，为阐释蛋白转运机制及相关治疗研究提供结构信息。

研究人员应用冷冻电镜技术解析了ATP7B蛋白在apo状态以及在铜伴侣蛋白ATOX1存在条件下的结构，两者均处于E1状态，ATP7B蛋白的第六个金属结合结构域结合在跨膜结构域胞内侧的铜入口处，起到将铜传递至跨膜结构域的重要作用。研究人员解析了ATP7B蛋白结合底物铜或顺铂的结构，结构模型显示Met1359位点处有底物结合。同时，研究人员通过转运活性实验验证了在转运通路中关键位点Cys983、Cys985和Met1359的重要作用。研究人员还将结构模型与最近发表的蟾蜍ATP7B蛋白E2状态结构模型进行比较，提出了ATP7B蛋白介导的铜转运模型，显示各个结构域在蛋白不同状态转换中发生的构象变化对铜转运的推动作用，进而阐释转运机理。最后，研究者在结构模型上绘制了肝豆状核变性致病变异图谱，有助于判定患者的ATP7B基因突变性质。

杨国民博士研究生和徐令怡博士为论文第一作者。研究得到国家自然科学基金和国家重点研发计划资助。