遗传性代谢缺陷所致肾结石研究进展

宋远明，赵长永，李道兵

遵义医科大学附属医院泌尿外科，贵州 遵义 563000

泌尿系统结石是泌尿外科常见的疾病，在全球患病率呈上升趋势［1］，以肾结石多见。我国肾结石患病率，由1991—2000年的5.95%上升至近期的10.63%［2］。结石的形成与饮食、地理环境、遗传等多种因素有关。随着医疗技术的提高，结石清除率增加，但结石复发率仍较高，最高达66.9%［3］。近年来，遗传因素在肾结石中的作用逐渐成为研究热点，基因突变引起酶功能、代谢通路、离子转运、受体敏感性等改变，从而导致肾结石形成及复发［4］。人类基因组关联性研究显示，多种基因突变导致的代谢缺陷与结石形成相关，其中单基因疾病占11.4%（成人）和20.8%（儿童）［5-7］。草酸代谢、胱氨酸代谢、钙离子代谢、嘌呤代谢等遗传性代谢缺陷导致原发性高草酸尿症、胱氨酸尿症、登特病、FHHNC、巴特综合征、dRTA、婴儿高钙血症、HHRH、APRT缺乏症、HGPRT缺乏症等的患者易出现遗传性肾结石。本文就遗传性肾结石相关代谢性疾病进行综述，以期增加对草酸代谢、胱氨酸代谢、钙离子代谢、嘌呤代谢等缺陷致肾结石的认识，实现早期筛查、诊治及预防复发。

1 草酸代谢缺陷所致遗传性肾结石

原发性高草酸尿症是一组常染色体隐性遗传病，是由于先天性乙醛酸代谢异常，肝脏过度产生的草酸盐在体内不能降解，经肾脏形成草酸钙晶体沉积在肾小管中，从而形成肾钙质沉着症和肾结石［7-8］。草酸钙晶体损伤肾组织致肾功能损害，肾功能损害又加剧草酸钙的沉积，形成恶性循环［9］。在慢性肾脏病晚期，尿液中草酸盐排泄减少，血浆中草酸盐浓度升高并在皮肤、眼睛、心脏等器官中沉积［10-11］。现已认识三种不同类型的原发性高草酸尿症——原发性高草酸尿症1、原发性高草酸尿症2、原发性高草酸尿症3，分别由AGXT、GRHPR、HOGA1基因突变引起。

原发性高草酸尿症1约占80%，是最常见和最严重的形式，57%的患者在40岁时出现终末期肾病［12］，其临床症状不典型，多以复发性肾结石为临床表现。原发性高草酸尿症1由编码肝脏特异性过氧化物酶AGXT的AGXT基因突变引起，功能性AGXT减少使乙醛酸代谢为甘氨酸的过程受损，从而导致乙醛酸氧化为草酸或还原为乙醇酸［13］。原发性高草酸尿症2约占10%，临床表型相对较轻，多数患者出现肾结石复发，进行性引起慢性肾脏病和肾衰竭［12］。原发性高草酸尿症2由GRHPR基因突变引起，其编码的GRHPR在人体很多组织中存在，其中在肝脏中活性最高［14］。GRHPR可将乙醛酸和羟基丙酮酸分别还原为乙醇酸和D-甘油酸，GRHPR缺乏导致乙醛酸代谢为草酸，羟基丙酮酸代谢为L-甘油酸，使经肾脏排泄的草酸和L-甘油酸增加［7］。原发性高草酸尿症3是最新发现的亚型，由HOGA1基因突变引起，HOGA1编码肝脏特异性线粒体酶4-羟基-2-氧戊二酸醛缩酶［15］，该酶催化羟脯氨酸代谢的最后一个步骤，将4-羟基-2-氧戊二酸转化为乙醛酸和丙酮酸，乙醛酸被乳酸脱氢酶氧化形成草酸［16］。与原发性高草酸尿症1患者和原发性高草酸尿症2患者比较，原发性高草酸尿症3患者通常较早出现症状性结石病，但发生肾衰竭的风险较小，97%的原发性高草酸尿症3患者在40岁时未出现终末期肾病［17］。

原发性高草酸尿症可通过分子遗传学检测明确诊断［13，17］，治疗包括大量液体摄入、草酸钙结晶抑制剂、吡哆醇、透析和移植治疗，但部分原发性高草酸尿症1患者对吡哆醇无反应［16］。原发性高草酸尿症1和原发性高草酸尿症2的治疗主要以移植为主，对于大多数原发性高草酸尿症1患者，首选肝/肾联合移植，移植肝可分泌特异性AGXT，从而恢复了正常的草酸代谢［12，18］。新的研究表明，使用靶向肝脏的RNA干扰剂能阻断产生草酸盐途径的关键酶，是一种有效的疗法［19］。目前靶向肝脏的RNA干扰剂有Lumasiran和Nedosiran，前者靶向乙醇酸氧化酶，后者靶向肝乳酸脱氢酶A［19］。研究发现，原发性高草酸尿症1患者接受Lumasiran治疗后尿草酸排泄减少甚至接近正常水平［20-21］。Lumasiran最近已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗原发性高草酸尿症1，而Nedosiran正在审批过程中［11，22］。这些新的治疗方案有可能减少患者对肝/肾联合移植的需求，降低患者的发病率和病死率，但仍需要进一步优化和评估以建立长期疗效和安全性。

2 胱氨酸代谢缺陷所致遗传性肾结石

胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传病，是SLC3A1和SLC7A9基因突变分别导致编码肾小管近端氨基酸转运蛋白中的rBAT亚基和b0，+AT亚基受损，引起半胱氨酸重吸收障碍并在肾小管中异常排泄［23-24］。在正常尿酸碱度值下，半胱氨酸形成相对难溶的二聚体胱氨酸，导致晶体沉淀和胱氨酸结石形成。胱氨酸结石分别占成人肾结石的1%和儿童肾结石的6%～10%［25］，易反复形成复发性胱氨酸结石，首发结石后5年内复发率为83%，高于其他类型结石［23］。约70%的胱氨酸尿症患者可因结石复发、尿路梗阻和反复泌尿外科手术干预而发展为慢性肾脏病［23，26］。

通过结石成分分析、尿沉渣分析及24 h尿胱氨酸浓度检测可诊断胱氨酸尿症，尿液中存在的六角胱氨酸晶体是胱氨酸尿症的特征性表现，26%～83%的患者存在镜下结晶尿［23，26］。治疗方法主要是通过增加尿量和碱化尿液来提高胱氨酸的溶解度，及限制富含蛋氨酸食物的摄入以减少尿中胱氨酸的排泄。将尿比重降低至1.005以下，同时将尿酸碱度值提高至7.5以上，可显著降低胱氨酸结晶尿的风险，但高酸碱度值会增加磷酸钙晶体沉淀的风险［27］。对于大量液体摄入、尿液碱化后仍有结石形成或结石生长的患者，可使用胱氨酸结合硫醇药物D-青霉胺和硫普罗宁治疗［26］，两者分别形成更易溶解的半胱氨酸-青霉胺和半胱氨酸-硫普罗宁复合物，可有效降低游离胱氨酸水平，胱氨酸结合硫醇药物存在一定的副作用，须定期观察及监测。目前，胱氨酸二甲酯、胱氨酸二酰胺和α-硫辛酸抑制胱氨酸结石的形成正在进一步研究中［23，26］。

3 钙离子代谢缺陷所致遗传性肾结石

3.1 登特病

登特病是X连锁隐性遗传病，其特征是高钙尿症、低磷血症、肾钙质沉着症、肾结石和慢性肾脏病［28-29］。30%～80%的登特病患者在30～50岁时发生终末期肾病［30］。登特病1型由CLCN5基因突变引起，约占登特病的60%［31］；登特病2型由OCRL基因突变引起，约占登特病的15%［29］；其余25%病例的遗传因素尚未明确［31］。OCRL基因突变与眼脑肾综合征也相关，这是一种更严重的表型，除肾脏异常外还包括白内障、发育迟缓和智力低下［29］。CLCN5基因编码氯-氢交换转运蛋白的ClC-5，ClC-5是离子进入近端肾小管细胞的直接驱动力，在缺乏功能性ClC-5时近端肾小管上皮细胞不能发挥重新吸收功能［30］。OCRL基因编码的肌醇多磷酸5-磷酸酶可水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸，以调节膜转运及细胞骨架结构和功能［30，32］。

登特病1型患者的主要临床表现包括高钙尿、肾钙质沉着症、肾结石等，一些患者可能出现进行性肾功能衰竭和软骨病相关症状［33］。与眼脑肾综合征患者比较，登特病2型患者肾外表现较轻，如肌肉无力、眼睛异常和轻度智力低下［34］。登特病目前无有效治愈的方法，干预措施主要是增加液体摄入，避免高钙、高钠、高草酸饮食以及摄入氢氯噻嗪控制高钙尿，以促进肾小管远端钙的重吸收，预防肾脏钙化、肾结石形成。

3.2 FHHNC

FHHNC是一种常染色体隐性遗传病，由CLDN16和CLDN19基因突变引起，分别编码密封蛋白-16和密封蛋白-19［35-36］。由于密封蛋白-16仅在髓袢升支粗段中表达，而密封蛋白-19在髓袢升支粗段和视网膜上皮中均有表达［37］，CLDN16突变仅导致FHHNC，而CLDN19突变导致FHHNC并伴有严重的眼部异常，与CLDN19突变相关的眼部异常包括近视、黄斑缺损和眼球震颤［38］。

密封蛋白是细胞间紧密连接跨膜蛋白，能够通过电化学梯度驱动从上皮细胞中重吸收钙和镁，髓袢升支粗段重吸收25%的钙和60%的镁［39-40］。因此，FHHNC患者的临床特点是镁和钙丢失，导致持续性低镁血症、高钙尿症、早期肾钙质沉着症、肾结石和进行性肾功能不全，部分患者可能有血清甲状旁腺激素升高、尿液酸化和低柠檬酸尿的临床表现［38-39］。FHHNC患者通常在儿童早期或青春期前出现症状。具有复发性肾结石、肾钙质沉着症和肾功能损害等临床症状的儿童考虑诊断为FHHNC，但明确诊断须基因检测。FHHNC患者的主要治疗是支持性治疗，包括使用噻嗪类利尿剂和口服镁补充剂，但其对患者总尿钙和血镁的影响并不明显［31］。这些支持性治疗不能延缓患者肾功能不全的进展，如果发生肾功能衰竭，肾移植是理想的选择。

3.3 巴特综合征

巴特综合征是一类影响髓袢升支粗段中转运蛋白通道的常染色体隐性遗传病［31］，其临床特征为尿钠丢失过多，并伴有低钾血症、代谢性碱中毒和继发性醛固酮增多、高钙尿症和肾钙质沉着症［6］。肾钙质沉着症可出现在所有巴特综合征患者中，但最常见于巴特综合征Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅴ型［41］。巴特综合征Ⅰ型和Ⅱ型分别由编码肾脏特异性钠-钾-氯同向转运体NKCC2的SLC12A1基因突变、编码ATP敏感的内向钾通道ROMK的KCNJ1基因突变引起，通常出现肾钙质沉着症［41］。巴特综合征Ⅱ型最初可能在婴儿期出现短暂的高钾血症，之后发展为低钾血症［42］。目前已有2例患者在成年后出现与KCNJ1基因突变相关的肾钙质沉着症的报道［43-44］。巴特综合征Ⅲ型由编码ClC-Kb的CLCNKB基因突变引起，通常表型较轻，症状出现较晚，常出现在青少年时期或更晚，表现为严重的低钾性碱中毒以及较少见的高钙尿症和肾钙质沉着症［16，31］。巴特综合征ⅣA型是编码Barttin蛋白的BSND基因突变所导致，与感觉神经性耳聋和肾功能损害相关。与其他巴特综合征患者比较，ⅣA型患者早期易发展为慢性肾脏病，并且对环氧合酶抑制剂无效［45］。巴特综合征ⅣB型由编码ClC-Kb和ClC-Ka的CLCNKB和CLCNKA双基因突变引起［44，46］。巴特综合征Ⅳ型、Ⅰ型患者慢性肾脏病的进展更严重［47］。巴特综合征Ⅴ型由MAGED2基因突变引起［46］。对于可疑巴特综合征患者，建议进行基因检测。巴特综合征患者的治疗主要是对症支持治疗，需要早期纠正电解质紊乱及补充液体量，而环氧合酶抑制剂对巴特综合征Ⅰ型、Ⅱ型有效。

3.4 原发性dRTA

原发性dRTA是一种罕见的遗传性疾病，通常在儿童和青春期发现，由基因突变所致肾小管远端α闰细胞分泌氢离子缺陷引起，主要表现包括高氯血症、正常阴离子间隙代谢性酸中毒、低柠檬酸尿、低钾血症、肾钙质沉着症、肾结石等，在某些情况下还会导致骨软化症、生长迟缓和进行性肾功能衰竭［48-51］。原发性dRTA常见的突变基因有ATP6V0A4、ATP6V1B1、SLC4A1［52］。编码氯化物-碳酸氢盐交换蛋白的SLC4A1基因突变发生于常染色体显性遗传；编码H+-ATP酶泵B1和A4亚基的ATP6V1B1和ATP6V0A4基因突变发生于常染色体隐性遗传，产生与感音神经性听力损失以及氯离子和钾离子异常相关的表型［48，53-54］。B1亚基在肾脏和耳蜗内淋巴囊上皮细胞中同时表达，ATP6V1B1基因突变通常伴随神经感觉性耳聋，较早发现；而ATP6V0A4基因突变导致感音神经性听力损失通常在青春期发现［48，55］。

在肾功能正常的情况下出现高氯代谢性酸中毒时应怀疑原发性dRTA［56］。原发性dRTA患者的治疗主要是纠正代谢性酸中毒和其他生化异常，以及预防肾钙质沉着症和慢性肾病的进展［48］。临床上，可用碱性柠檬酸盐纠正原发性dRTA患者的代谢性酸中毒，从而降低肾结石和肾钙质沉着症的风险［48，56］。原发性dRTA患者需长期随访，每年行超声检查监测肾钙质沉着症、肾结石以及肾功能。

3.5 婴儿高钙血症

婴儿高钙血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由CYP24A1或SLC34A1基因突变导致，分别引起婴儿高钙血症1型和2型。婴儿高钙血症1型是编码25-羟基维生素D-24-羟化酶的CYP24A1基因突变导致活性代谢物1，25-二羟基维生素D3的分解代谢紊乱而积累，进而导致高钙血症的发生［57-59］。CYP24A1基因突变临床表现为高钙血症、高钙尿症、肾钙质沉着症、肾结石及在婴儿期出现严重脱水、呕吐和发育迟缓［31，58，60］。婴儿高钙血症2型是编码钠依赖性磷酸转运蛋白2A的SLC34A1基因突变导致近端肾小管磷酸盐丢失、低磷酸盐血症和1，25-二羟基维生素D3代偿性增加，进而导致高钙血症和高钙尿症，肾钙质沉着症是SLC34A1突变患者的常见表型特征［60-61］。

婴儿高钙血症患者的治疗重点是足量液体摄入、避免补充维生素D和过度暴露于阳光、限制钙摄入，以防止形成肾结石、肾钙质沉着症。针对CYP24A1突变的治疗，最新研究发现小剂量氟康唑和利福平分别通过改变维生素D的合成和降解使1，25-二羟基维生素D3降低，从而控制血钙并减少尿钙排泄［60，62］，但这些药物存在一定的副作用，长期服用的安全性及有效性待进一步的研究。

3.6 HHRH

HHRH是常染色体隐性遗传病，SLC34A3基因突变导致编码钠依赖性磷酸盐转运蛋白2C异常［63-64］。SLC34A3突变患者有较高的肾脏钙化和结石风险，并伴有尿钙排泄增加及骨密度下降；钠依赖性磷酸盐转运蛋白2C改变与婴儿高钙血症表现相似，而婴儿高钙血症患者一般不存在骨病［64］。HHRH患者的临床表现为佝偻病、肾磷酸盐重吸收减少、低磷血症、高钙尿症、肾结石和1，25-二羟基维生素D3生成增加；增加的1，25-二羟基维生素D3可通过增加肠道钙磷吸收，抑制甲状旁腺激素的分泌和远端肾小管的钙和磷重吸收，导致高钙尿症，约50%的HHRH患者会发生肾结石和/或肾钙沉着症［63，65-66］。HHRH患者的治疗包括口服中性磷补充剂和避免使用活性维生素D类似物。补充维生素D会导致高钙血症和肾结石。单独口服中性磷补充剂来降低肾钙化和骨质流失的有效性需更多研究明确。

4 嘌呤代谢缺陷所致遗传性肾结石

4.1 APRT缺乏症

APRT缺乏症是一种罕见的先天性腺嘌呤代谢异常，由APRT基因突变引起，其特征是产生大量难溶化合物2，8-DHA，经肾脏排泄后形成结晶尿和2，8-DHA结石病，因此肾结石是APRT缺乏症患者最常见的临床表现［67］。此外，20%的患者在就诊时因晶体沉积或阻塞导致终末期肾病而确诊，此时需要进行肾透析或肾移植［67-68］。APRT缺乏症患者可根据尿液中2，8-DHA晶体、结石中2，8-DHA以及APRT基因检测来诊断［6］。黄嘌呤氧化酶抑制剂可减少2，8-DHA并防止新发肾结石和复发性肾结石形成、延缓肾功能衰竭［67］。研究表明，非布索坦在减少2，8-DHA排泄方面相比别嘌醇更有效［69］。肾移植后患者仍需黄嘌呤氧化酶抑制剂维持治疗，否则APRT缺乏症会在移植肾中复发［6］。

4.2 HGPRT缺乏症

HGPRT缺乏症由HGPRT1基因编码，在嘌呤代谢中起核心作用。HGPRT1突变导致酶功能部分或完全丧失，分别引起Kelley-Seegmiller综合征或Lesch-Nyhan综合征［70］。Kelley-Seegmiller综合征具有较轻的临床表型，通常表现为尿酸结石、高尿酸血症和高尿酸尿症，而无神经系统的异常表现［70］。Lesch-Nyhan综合征是一种X连锁隐性遗传病，其临床特征为高尿酸血症、高尿酸尿症、尿酸结石，神经系统的表现包括肌张力失调的运动障碍、言语障碍、智力低下和自残［71-72］。黄嘌呤氧化酶抑制剂可通过减少高尿酸血症和高尿酸尿症来治疗HGPRT缺乏症。

4.3 遗传性黄嘌呤尿症

遗传性黄嘌呤尿症是一种常染色体隐性遗传病，与嘌呤代谢缺陷有关，约40%的患者会出现黄嘌呤结石［73-74］。遗传性黄嘌呤尿症分为两种类型：Ⅰ型由编码黄嘌呤脱氢酶/氧化酶的XDH基因突变引起；Ⅱ型由编码钼辅因子硫化酶的MOCOS基因突变引起。这些酶缺乏导致血清和尿液中尿酸降低，黄嘌呤和次黄嘌呤升高，Ⅱ型还会导致血清亚硫酸盐浓度升高［75］。遗传性黄嘌呤尿症的临床特征除了出现尿石症外，Ⅰ型还可能伴有肌病，Ⅱ型还可表现为精神运动迟缓、发育迟缓、癫痫发作和亚硫酸盐水平升高导致的肌张力减退［7，76］。临床上，可以通过结石分析、尿黄嘌呤或次黄嘌呤排泄升高以及肝脏中酶的活性来明确诊断遗传性黄嘌呤尿症。低嘌呤饮食和高液体摄入有助于预防黄嘌呤结石形成。

5 结 语

泌尿系结石是一种病因复杂的常见病。对肾结石的单基因疾病的研究拓展了我们对遗传性代谢缺陷导致肾结石机制的认识，需要重视遗传性代谢缺陷对肾结石产生和复发的影响。高通量测序应用于遗传性肾结石患者中可有助于难治性/复发性肾结石的早期诊断、指导治疗并延缓肾功能损害以及其他疾病表型的筛查。相信随着基因组医学的快速发展和遗传学研究的进展，可通过靶向基因产物及作用的途径来精准治疗与遗传性代谢缺陷相关的肾结石病，因此以基因筛查和检测为基础的个体化精准医学将成为部分肾结石患者的诊疗方法。

志谢《浙江大学学报（医学版）》编辑部余方编辑和沈敏编审对论文提出修改建议

AcknowledgmentsYU Fang and SHEN Min, from the editorial department of theJournal of Zhejiang University(Medical Sciences), provided assistance in the revision of the manuscript

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

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