胱氨酸贮积症诊疗进展

李晓侨 巩纯秀

国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科（北京 100045）

胱氨酸贮积症（cystinosis）是一种罕见的常染色体隐性遗传的全身系统性疾病。在某些文献中也被称为Lignac-Fanconi综合征[1]。胱氨酸贮积症导致溶酶体储存障碍，使得胱氨酸在细胞的溶酶体中蓄积。胱氨酸结晶作为其病理标志物，累积于全身细胞和组织中。根据影响CTNS基因变异的严重程度及发病年龄，胱氨酸贮积症可分为三种类型：婴儿肾病型、青少年肾病型及非肾性眼病型。近年来，国外学者对胱氨酸贮积症的发病情况、临床表现、诊断、治疗措施及未来前景和有待解决的问题进行了归纳的总结[1-2]，而我国对于该病的相关报道较少，尤其在治疗方面。现对胱氨酸贮积症的临床症状谱，诊断和治疗方案作一介绍。

1 流行病学

关于胱氨酸贮积症的发病率仅少数报道。在法国、澳大利亚、德国、丹麦和瑞典，发病率分别为1/167000、1/192000、1/179000、1/115000 和1/260000[1]。中国仍缺乏相关数据。

2 病因学

胱氨酸贮积症是由于编码胱氨酸酶的CTNS基因（17 p 13.2）变异导致，CTNS编码的胱氨酸酶是一类溶酶体胱氨酸-质子共同转运体。因此，缺乏该酶的溶酶体无法将胱氨酸正常转运出去，从而导致胱氨酸在溶酶体中累积。由于溶酶体内环境pH值较低，胱氨酸会逐渐形成晶体。

迄今为止，已报道CTNS基因100 多个致病性突变，其中最常见突变为57 kb碱基缺失，在北欧及北美原住民中，有近50%的人群携有该种缺失[3]；然而，在该区域以外几乎都没有发现该类突变[4]。目前，我国关于胱氨酸贮积症的报道较少，仅有个案报道[5-10]。湖南省儿童医院首次报道1 个CTNS 突变中国家系，通过全外显子测序方法鉴定患儿为IVS 8-1(delGT)纯合缺失，分别来自于父母[5]。我国后来陆续报道c.696C>G[7-8]以及c.681G>A[9]位点突变的个例。最近北京儿童医院报道5 个家系6 例患儿，这些患儿没有发现大片段缺失，但发现3个新的点突变[10]。

3 临床表现和并发症

3.1 肾脏症状

婴儿肾病型胱氨酸贮积症是最常见（占95%）、最严重的类型，表现形式包括肾性Fanconi综合征（renal Fanconi syndrome）以及因肾小球功能进行性受损导致的终末期肾功能衰竭。最初可表现为无症状性氨基酸尿，至患儿6至12个月时，病情进一步发展，尿中可发现氨基酸、钠、钾、肉碱、钙、磷酸盐、低分子量及中等分子量蛋白质排出增多。因此，婴儿会出现多尿、多饮、脱水、电解质失衡、呕吐、便秘和发育不良等，有时会伴有抗维生素D性佝偻病、低磷血症、低钙血症，以及类似巴特综合征表现的代谢性碱中毒[11]。通常患儿的血清肌酐水平在5 岁前可维持在正常范围内，但若不予治疗或开始治疗时间较晚，在10岁时就会发展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）。

青少年肾病型胱氨酸贮积症也称为迟发型胱氨酸贮积症，其临床表现可不典型，从单一的无症状蛋白尿，到轻度肾性Fanconi综合征，再到明显的肾脏症状，进展较慢，且通常不出现明显的生长迟缓。一般来说，疾病进展至ESRD和肾外并发症都比较缓慢。

非肾病眼型胱氨酸贮积症，由于角膜积聚胱氨酸晶体而导致眼睛畏光表现，通常肾脏和其他器官无症状。但有眼型和迟发型胱氨酸贮积症症状并存的情况，因此对于眼型胱氨酸贮积症患者仍需要定期监测肾脏功能。

3.2 肾外症状

胱氨酸贮积症是一种系统性疾病，全身大部分组织和器官都会受累。几乎所有未尽早予特异治疗的患者30岁前都会出现视网膜，肺、内分泌和神经肌肉相关的并发症[12-13]。

3.2.1 眼睛 胱氨酸在角膜上累积伴晶体形成而导致的临床表现，是所有胱氨酸贮积症患者的肾外首发症状。患者往往在儿童中期到青少年早期就会出现畏光和眼睑痉挛[14]。一般只有当患儿年龄超过12 个月后，有经验的眼科医师才能通过裂隙灯检查观察到角膜晶体[10]。浅表点状角膜病变和丝状角膜病变常见于青少年和成人患者，而带状角膜病变和周围角膜新生血管形成及虹膜后粘连伴虹膜增厚则多见于更年长的患者。

3.2.2 内分泌腺体 胱氨酸在甲状腺滤泡细胞中逐渐累积、结晶，会引起甲状腺细胞纤维化和萎缩，以及甲状腺球蛋白合成和碘-甲状腺球蛋白的加工障碍，进而导致亚临床型甲状腺功能低下[15]。胰腺内分泌和外分泌功能不全常出现于肾移植后，可表现为糖耐量异常甚至糖尿病。约1/3的患者在15岁时会出现肝肿大和/或脾肿大，但肝功能常不受影响。男性胱氨酸贮积症患者可发生原发性性腺功能减退。女性患者虽然有个别出现青春期延迟，但通常青春期发育正常，具有生育能力。

3.2.3 神经肌肉系统 在胱氨酸贮积症患者中，中枢神经系统受影响较为明显，且逐渐年轻化。神经系统症状包括肌张力减低、震颤、语言延迟、精细运动障碍、特发性颅高压、认知功能障碍、行为问题和脑病[16]。其他常见于年长患者的病理表现包括脑皮质萎缩、脱髓鞘、空泡、坏死和海绵状改变。约有24%肾移植胱氨酸贮积症患者会出现远端空泡肌病，主要表现为进行性远端肌肉萎缩和肌无力[17]，即使在无症状患者中，肌电图仍可提示肌病改变，这表明若患者出现明显肌无力可能是胱氨酸性肌病的晚期征象。半数以上肌病患者存在吞咽功能障碍，其严重程度与未行半胱胺治疗的年限呈正相关[18]。

3.2.4 其他 胱氨酸贮积症患者也会出现与皮肤、毛发、唾液腺有关的症状，如先天性色素减退、皮肤过早老化、汗液、流涎受损、由皮下胱氨酸浸润导致的进行性面部粗糙等。患者也可出现典型的金发白皮肤改变。近年来，胱氨酸酶也被认为与黑色素的合成调控密切相关。

4 诊断方法

现在诊断胱氨酸贮积症的主流方法有三种。即：①检测白细胞中胱氨酸水平是否升高是金标准，其对胱氨酸贮积症极其敏感和精确。②直接对CTNS基因（10/12个外显子具有编码能力）进行分子检测，95%可以发现导致胱氨酸贮积症的突变。③裂隙灯检测角膜胱氨酸晶体。临床疑似，加以上三者之一即可确诊。

5 鉴别诊断

虽然胱氨酸贮积症是儿童遗传性肾性Fanconi综合征常见的明确病因，但仍需与以下疾病鉴别：代谢性疾病（酪氨酸血症、半乳糖血症、糖原贮积症）、威尔逊病、Dent病和Lowe综合征。部分胱氨酸贮积症患者表现不典型，最初可能会被诊断为巴特综合征或肾源性尿崩症[11]。胱氨酸贮积症也是某些儿童期肾衰竭的原因，因此，对于年轻患者不明诱因的肾衰竭也应该考虑到该病因。

6 治疗措施

对Fanconi 综合征及肾外并发症的对症治疗，联合针对胱氨酸的特异治疗，即半胱胺药物清除治疗，是当前胱氨酸贮积症治疗的主要方法[19]。早期诊断对于控制病情至关重要，因为尽早开始针对性的治疗能保障患儿有更好的生长发育过程，并且能够延缓ESRD及其他肾外并发症的发生（表1）[1-2]。

6.1 对症治疗

胱氨酸贮积症的对症支持治疗旨在：①维持体液和补充电解质，维持酸碱平衡；②提供营养支持；③预防佝偻病；④补充缺乏的激素。

口服碳酸氢钠或柠檬酸钠/钾溶液能补充丢失的电解质。应从儿童早期就开始补给磷酸钠或磷酸钾以及1-25-(OH)2胆钙化醇，以补充丢失的磷酸盐，预防佝偻病发生。需监测患儿的钠、钾、碳酸氢盐和磷酸盐，相应地调整补给剂量。由于大多数患儿存在生长障碍，除其他对症治疗外建议高热量饮食，若小婴儿进食欠佳应尽早给以鼻胃管喂食。

因为胱氨酸贮积症会导致多种内分泌疾病，激素替代治疗也很重要。在儿童和青少年时期应密切监测甲状腺及胰腺功能。在没有针对胱氨酸的特异治疗及肾功能不全的情况下，即使生长激素轴正常，也可考虑使用生长激素治疗以预防生长迟缓。睾酮补给疗法可用于原发性睾丸功能衰竭和血浆睾酮浓度低的患者。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACE 抑制剂）是一种公认的治疗慢性肾衰竭的药物，可降低肾小球源性蛋白尿及减缓肾小球滤过率下降。然而，由于有导致低血压和肾功能下降的风险，ACE抑制剂在细胞外液容量不足和低钠患者中必须谨慎使用。一旦发生肾衰竭，肾移植是最终的治疗选择。肾脏疾病在移植后不再复发，但肾移植对其他多系统并发症不能起到治疗作用。因此，针对胱氨酸的特异治疗必须维持终生。

6.2 针对胱氨酸的特异治疗——清除治疗

氨基硫醇半胱胺是目前唯一针对胱氨酸贮积症的靶向治疗，旨在消耗所有体细胞和组织中的溶酶体内的胱氨酸。最常用的半胱胺（cysteamine）是速释半胱胺酒石酸氢盐，美国和欧洲分别于1994年、1997年获批用于胱氨酸贮积症的临床治疗[1-2]。半胱胺治疗可将终末期肾脏疾病的进展延缓6～10 年，还能预防或延缓某些肾外并发症的发生。半胱胺能减弱胱氨酸贮积症对甲状腺激素替代治疗的依赖，减少肌病的发生，还能延迟肺和胰腺功能障碍的发生，并在婴儿早期就能预防生长发育障碍。1 岁以内就接受半胱胺治疗的患儿，能达到最佳疗效。然而，口服半胱胺对角膜胱氨酸累积疗效不佳，但局部使用半胱胺滴眼液可溶解角膜胱氨酸晶体。建议半胱胺滴眼液应当经常使用（>10次/d），但由于滴眼液呈酸性，滴到眼里会产生烧灼感，让患儿不适，从而影响依从性。最近有眼凝胶（Cystadrops®，Orphan Europe，Paris，France），每日4次，能在数周内改善眼部症状，在数月内使角膜清晰。

表1 胱氨酸贮积症的药物治疗指南[1-2]

半胱胺也是一种有效的促胃酸分泌药物，因此，服药后可出现消化道症状如恶心、消化不良、呕吐和上腹痛。从低起始剂量起，逐渐增加用药量，能够缓解以上这些症状。质子泵抑制剂能够有效缓解胃酸高分泌和消化道溃疡。有小部分半胱胺会在体内代谢为含硫化合物（二甲基硫化物、甲硫醇），导致患者口臭和汗味难闻，口服核黄素和叶绿素可缓解[19]。

建议根据体表面积1.30 g/(m2·d)，而非体质量50 mg/(kg·d)，来计算半胱胺剂量，以避免过量，最大剂量为1.95 g/(m2·d)。一些接受高剂量半胱胺治疗的患者，剂量>1.95 g/(m2·d)，肘关节皮肤会出现条状纹改变，还有骨痛、肌痛和内皮增生性病变。当降低用量后，部分患者的骨、关节疼痛仍然存在，但皮肤症状可消失。

半胱胺的其他不良反应还包括，体温升高、嗜睡、中性粒细胞减少、癫痫发作以及过敏性皮疹。所幸，这些不良反应都是可逆的，从低剂量起始用药再逐渐增加用量可以避免出现这些症状。半胱胺与胎儿腭裂、脊柱后凸、宫内发育迟缓和宫内死亡有一定相关性，故建议计划妊娠的妇女停用半胱胺。

由于半胱胺严格的用药指南和显著的不良反应，给胱氨酸贮积症患者带来很大的负担。患者依从性差而导致预后不良，进行性肾功能恶化，乃至生长不良[20]。

新型的半胱胺-比他酸盐缓释肠溶剂（ProcysbiTM，Raptor Pharmaceuticals Inc.，CA，USA）已于2013 年被美国食品和药物管理局和欧洲药物管理局批准用于胱氨酸贮积症的临床治疗。患者每日只需服药2 次。由于其用药方案更简单，患者依从性有望得到提高。

6.3 造血干细胞移植治疗

虽然半胱胺可以缓解症状并延缓胱氨酸贮积症进展，但并不能治愈，且其不良反应多，依从性低。因此，迫切需要开发新的疗法，造血干细胞疗法（hematopoietic stem cells，HSC）有望成为一种新方法。

HSC治疗的基本原理是，健康的供体细胞迁移到受体器官并局部释放缺失的蛋白质，从而纠正代谢缺陷[21]。研究者曾将骨髓衍生细胞和造血干细胞（HSC）从Ctns+/+移植到Ctns-/-小鼠[22]。在小鼠中，骨髓来源的细胞和HSC 衍生的细胞可有效地移植到肾脏和其他器官的间质区域，减少胱氨酸的积累并避免肾功能障碍的进展[22]。若有足够的供体来源的血细胞植入（>50%的血细胞），则可在移植后7～15个月纠正胱氨酸表型。已有报道1例从完全HLA匹配的无关供体进行同种异体HSC 移植的胱氨酸贮积症病例[23]。尽管mRNA 和胱氨酸蛋白确实从HSC 转移到上皮细胞并减少了胱氨酸晶体负荷，但患者仍然发展为ESRD并且死于严重的移植物抗宿主病。

鉴于HSC移植相关的风险，有必要寻找新的基因治疗方法。研究显示，早产新生儿尿液中含有肾脏干/祖细胞，具有再生旁分泌作用，可分化为足细胞和近端小管上皮细胞[24]。因此，可假设离体基因修正后的自体胱氨酸贮积症肾脏祖细胞也可以用作可能治愈肾脏表型的细胞来源。目前该方法还在研究中。由于胱氨酸贮积症是一种多系统疾病，因此该疗法应与保护肾外器官的药物疗法相结合。

7 预后

自20 世纪初胱氨酸贮积症被首次报道以来，胱氨酸贮积症能越来越早被确诊。胱氨酸消耗治疗和肾脏替代治疗的出现，则使得胱氨酸贮积症的预后得到显著改善，越来越多患者能够活到成年。同时，随着预期寿命延长，越来越多的长期并发症将被发现和报道。虽然肾移植后，胱氨酸贮积症在移植肾中不再复发，但仍会在其他器官组织中继续发展，直至出现并发症，使预后恶化。因此，即使肾移植后也应继续予半胱胺治疗。然而，国内尚无半胱胺，仅能对症治疗。