微波消融联合治疗在晚期肺癌中的应用进展△

郭涛，王丽娜，张黎明，王少强

1济宁医学院临床医学院，山东 济宁 272000

济宁医学院附属医院2医学研究中心，3胸外科，山东 济宁 272000

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤相关死亡的最主要原因，估计每年约200 万新发病例和176 万死亡病例[1]。肺癌根据病理类型可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 患者约占肺癌总例数的85%[2]。目前肺癌的治疗以手术为主，放化疗为辅，还包括新兴的分子靶向治疗和免疫疗法等[3]。早中期肺癌患者的总体治疗效果较好，但晚期肺癌患者的预后较差。放化疗和靶向治疗是晚期肺癌的主要治疗方法，但临床疗效不佳。因此，迫切需要一个安全有效的联合治疗方法来改善晚期肺癌患者的预后。微波消融术具有可消融范围大、消融速度快、并发症少、可重复消融等优点[4]，已广泛应用于肝癌[5]、肾癌[6]、早期肺癌[7]、甲状腺癌[8]、骨肿瘤[9]等的治疗中并取得良好效果。微波消融术联合治疗是目前晚期肿瘤及转移瘤研究的热点，微波消融术联合化疗在提高患者疾病控制率和生活质量、延长无进展生存期（progression-free survival，PFS）方面的效果优于单纯化疗[10]。本文就微波消融术联合治疗在晚期肺癌中的应用进展进行综述。

1 微波消融术概述

微波是电磁波谱的一部分，频率为300 MHz～300 GHz，水分子有一个正极和一个负极，电场作用时，这些水分子旋转并不断排列和振荡，每秒来回翻转20～50 亿次，产生微波热效应，微波消融术中的电磁场使水分子在组织中搅拌，摩擦产热，当温度超过60 ℃时就会导致细胞凝固坏死[11-12]。微波消融术属热消融的一种，近年来，微波消融术的应用越来越广泛，并部分取代了射频消融术的位置[13]。与射频消融术相比，微波消融术具有较高的能量，升温较快，可以在较短的时间内以肿瘤为靶心，最大限度地灭活靶区的肿瘤细胞及其周围的正常组织，且不易受到血管和气管散热导致的“热沉”效应影响，也不易受到已消融组织所产生高电阻的影响，具有更佳的消融效果，同时也能最大限度地保留正常肺组织[14-17]。此外，同时将多个微波消融术天线定位到更大的肿瘤病变中，可以最大限度地扩大消融区域[18]。另一方面，热消融可以增加肿瘤抗原释放并调节抗肿瘤免疫反应的能力[19]。有研究显示，微波消融术与嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫治疗相结合可能会调节肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），增强CAR-T 细胞在NSCLC 等实体肿瘤中的杀伤效应[20]。

2 微波消融术的适应证、禁忌证与并发症

对于晚期肺癌患者，微波消融术作为姑息性消融疗法可有效减轻局部肿瘤负担，缓解肿瘤引起的疼痛等，提高患者的生活质量，因此适应证比较广泛[21]。

除严重凝血功能障碍外，微波消融术几乎无绝对禁忌证[22]。微波消融术可参考肺癌热消融禁忌证，具体包括以下8 个方面：①穿刺部位及病灶周围存在感染或炎症；②严重肺纤维化；③合并凝血功能障碍及严重出血倾向；④患侧恶性胸腔积液控制不良；⑤存在严重器官功能衰竭，生理指标紊乱；⑥预期生存期＜3 个月；⑦美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分＞3 分；⑧植入心脏起搏器[21]。

微波消融最常见并发症是气胸，约占33.9%，其中约11.0%的患者需要干预（放置胸管）；其次为胸腔积液，约占9.6%，其中约0.3%的严重胸腔积液患者需要干预；危急并发症较少见，如严重咯血、假性动脉瘤；其他并发症还包括神经性疼痛、消融后综合征和感染等[23-24]。

3 微波消融术联合治疗

3.1 联合化疗

研究表明，微波消融术用于晚期NSCLC 患者安全有效[25]。Huang 等[26]回顾性分析了44 例接受同步微波消融术和肿瘤内化疗（intratumoral chemotherapy，ITC）NSCLC 患者的病历资料，平均肿瘤直径为（6.1±1.5）cm，中位随访时间为19.0 个月，结果显示，术后1 个月的CT 扫描显示，47.7%的患者观察到肿瘤完全消融；中位局部无进展生存期（local progression-free survival，LPFS）为12.1 个月，1、2 和3年局部无进展生存率分别为51.2%、27.9%和13.6%；中位PFS 为8.1 个月，1、2、3年无进展生存率分别为29.5%、18.2%和9.1%，且中位LPFS 显著长于中位PFS；中位总生存期（overall survival，OS）为18.8 个月。结果表明微波消融术联合ITC是一种安全有效的NSCLC 局部治疗新方式，可显著延长患者的LPFS。

Feng 和Lu[27]在一项病例对照研究中纳入66 例晚期肺癌患者，所有患者均接受全身化疗，其中观察组患者于微波消融术后3 周联合全身化疗，结果显示，观察组患者的总有效率（overall response rate，ORR）为63.6%，明显高于对照组患者的24.4%；观察组患者的中位PFS 和中位OS 均长于对照组；且治疗期间均无严重不良事件发生。Wei 等[28]将293 例晚期或复发性NSCLC 患者随机分为微波消融组和化疗组，微波消融组患者接受微波消融术联合化疗治疗，化疗组患者仅接受化疗，结果显示，微波消融组患者的中位PFS 为10.3个月，长于化疗组患者的4.9 个月；微波消融组患者的中位OS 长于化疗组；两组患者的局部进展时间、客观缓解率、不良事件发生率均无明显差异。Li 等[29]的研究也发现，微波消融术联合化疗可改善晚期肺癌患者的PFS。

上述研究表明，微波消融术联合化疗治疗晚期NSCLC 的疗效优于单纯化疗，患者可获得更长的PFS 和OS，延缓局部进展时间，且安全性较高，完全可以通过适当的医疗干预进行治疗管理，可作为晚期肺癌临床治疗的首选。

3.2 联合放化疗

Song 等[30]分析了76 例局部晚期周围型NSCLC患者的病历资料，其中34 例接受微波消融术联合调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT），作为微波消融组（患者年龄偏大，肺功能较差），42 例接受IMRT，作为IMRT 组，微波消融组患者肺部病变给予微波消融术，转移淋巴结采用序贯IMRT；IMRT 组患者的肺部病变及转移淋巴结均采用IMRT 治疗；两组患者后期均接受铂类化疗或分子靶向治疗。治疗后随访评估结果显示：两组患者的中位PFS 无显著差异，但微波消融组只有5 例患者发生放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI），占比为14.70%，明显低于IMRT 组患者的40.48%，并且微波消融组患者的RILI 症状较轻。Zhang 等[31]报道了100 例周围型晚期NSCLC 患者经微波消融术联合放化疗治疗的效果，其中联合组患者先接受微波消融术，2 周后再辅以标准放化疗，其1、2、3年总生存率分别为61.5%、55.8%、30.8%；放化疗组患者接受相同方案的放化疗，其1、2、3年总生存率分别为54.2%、25.0%、12.5%；联合组患者的第2、3年总生存率均高于放化疗组；且联合组在治疗过程中没有出现严重不良反应。上述两项研究均表明微波消融联合放化疗可提高晚期NSCLC 患者的疾病控制率，延长患者的生存期，且RILI 的发生率较低，是年龄较高、肺功能较差患者的更好选择。

3.3 联合免疫治疗

免疫疗法已逐渐应用于NSCLC 患者。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）可提高一些晚期NSCLC 患者的长期生存率，有研究报道，微波消融术可上调NSCLC 患者的抗肿瘤免疫反应，微波消融术联合ICI 可显著改善NSCLC 患者的预后[32]。Xu 等[33]回顾性分析44 例原发性NSCLC 患者的病历资料，所有患者均接受微波消融术，结果发现，消融后48 h，白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平均低于消融前，且在消融后1 个月水平升高。卡瑞利珠单抗是一种抗程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）人源化高亲和力免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）单克隆抗体，可抑制程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）和程序性死亡受体配体2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也称PD-L2）与PD-1 的结合，具有抑制免疫检查点的效果和抗肿瘤活性[34]。Wei等[35]研究发现，微波消融术联合分子靶向药物卡瑞利珠单抗治疗晚期肺癌患者，其ORR 较高。Huang等[36]首先给予77 例Ⅲ期（不适合手术或放疗）或Ⅳ期（术后复发）NSCLC 患者微波消融术治疗，然后进行卡瑞利珠单抗单药治疗，并对其中32 例患者辅以联合治疗（化疗或靶向治疗），结果所有患者均未观察到消融导致的围手术期死亡，中位PFS 为11.8 个月，表明微波消融术联合卡瑞利珠单抗治疗NSCLC 安全有效。

4 微波消融术与其他消融疗法的比较

研究显示，微波消融和冷冻消融在局部肿瘤进展和总生存率方面已经获得了可观的临床效益[37]。Das 等[38]在一项比较冷冻消融和微波消融术治疗ⅢB 或Ⅳ期NSCLC 患者的研究中发现，对于较大的肿瘤，接受微波消融治疗患者的中位PFS 和OS分别为10.5 个月和24.5 个月，接受冷冻消融治疗患者的中位PFS 和OS 分别为7.0 个月和14.5 个月，微波消融的效果优于冷冻消融；但对于较小的肿瘤，两种方法的治疗效果无明显差异。作为微创技术，微波消融与冷冻消融的治疗结果均优于立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。Xu 等[39]比较微波消融术和射频消融术分别联合化疗治疗124 例肺癌患者的疗效，分别作为微波消融组和射频消融组，结果显示，微波消融组患者的局部肿瘤控制率为90.6%，明显高于射频消融组患者的78.1%；微波消融组患者的中位PFS 为10.4 个月，长于射频消融组患者的9.2 个月；两组患者的疾病控制率、ORR、并发症发生率和OS 比较，差异均无统计学意义。表明微波消融术在局部肿瘤控制率和无进展生存率方面均优于射频消融术，在晚期肺癌消融治疗中显示出巨大潜力。

5 小结与展望

晚期肺癌病情复杂，目前无法治愈，延长患者的生存期至关重要。对于不能手术的晚期肺癌患者，微波消融术可安全有效地清除局部肿瘤病灶，解决了肿瘤患者肿瘤负荷和远处转移的问题，不仅延长了患者的生存期，还改善了预后和生活质量。微波消融术联合放化疗治疗晚期肺癌的局部控制率较高，并发症较少，可有效降低复发率，并明显延长患者的生存期。作为微创技术，微波消融术相较于外科手术所取得的成绩是值得夸赞的。今后对于晚期肺癌患者的治疗会更加人性化、个性化，在考虑治疗方案的同时，还应注重患者后期的生活质量，根据每例患者的具体情况，选择最优的治疗方案。期待微波消融术联合治疗能更广泛地应用于临床，使更多的晚期肺癌患者获益。