多原发肺癌的诊疗进展

吕卓恒，毛友生

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科，北京 100021

1924年文献报道了第1 例双原发肺癌[1]，此后报道逐渐增多。近年来，随着低剂量螺旋CT 在健康查体和高风险人群筛查中的广泛应用，多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）的检出率明显升高。MPLC 占肺癌总数的比例自20世纪90年代的0.4%上升到了目前的20%[2]，实际上，许多亚临床的第二原发肺癌无法被影像学检查发现，因此，MPLC 的发病率可能比报道的更高。根据第一原发病灶与第二原发病灶是否同时发生，可将MPLC 分为同时性多原发肺癌（synchronous multiple primary lung cancer，SMPLC）和异时性多原发肺癌（metachronous multiple primary lung cancer，MMPLC）。瑞典国家癌症登记库的数据表明，肺癌患者再次患原发肺癌的概率是普通人群肺癌发病率的2～17 倍[3]，4%～10%的肺癌患者经首次根治性治疗后会再发第二原发肺癌[4]，这可能是由免疫系统监控能力逐渐变弱导致的。MPLC 的诊断标准几经修改，大多聚焦在MPLC 和肺癌肺内转移（intrapulmonary metastasis，IPM）的鉴别上。目前，虽然分子检测手段已较丰富，但如何鉴别以上两者仍无较好的解决办法，且MPLC 的治疗方式也尚无统一模式可循。本文对MPLC 诊断和治疗的研究进展进行综述。

1 MPLC 的诊断

SMPLC 或MMPLC 的各病灶之间具有不同的生物学和病理学特征。MPLC 的癌变场理论于1953年首次被提出，其推测MPLC 发生的可能机制为暴露在同一种致癌因素的肺野发生多个病灶，这一理论提示多个病灶之间可能具有某些相似的特征[5]。因此，MPLC“同”与“不同”的双重特性也导致其与IPM 难以区别。因此，当观察到多个肺癌病灶之间有不同的特征时，有较大把握认定其为MPLC，而一旦观察到各个病灶间有相似特征时，认定其为IPM 还是MPLC 则需要十分谨慎。

1975年Martini 和Melamed[6]公布了首个MPLC诊断标准，即病理类型不相同，或病理类型相同但病灶从原位癌发展而来，或病理类型相同但病灶所处肺段共同的引流淋巴结无转移、无远处转移。其中，多病灶先后发现时间间隔＞2年直接归类为MMPLC。该法虽为经验性提出，但由于其提出较早，且简便直观，一直沿用至今，成为多数相关研究筛选人群的标准。对Martini-Melamed 标准的修正有很多，美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）在2003、2007、2013年各更新了一版MPLC 的诊断指南，在原来标准的基础上加入了形态学、影像学、分子特征等。

继Martini-Melamed 标准被提出后，病理学家进行了很多尝试，旨在通过细化病理亚类找到多原发病灶之间的不同之处。Shao 等[7]提出的诊断算法首次考虑了肺癌病理亚型的罕见性。Girard等[8]提出了综合组织评估（comprehensive histology assessment，CHA），制订了半定量的评分系统，首次考虑了生长模式和细胞学特征。Yang 等[9]采用国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）标准对双侧肺腺癌患者重新评估组织学分级，分为分化良好、中等分化、分化不良用以区分不同病灶。然而病理诊断MPLC 也有其局限性，在2020年世界肺癌大会中，病理学家E.Thunnissen 列举了两个病理学诊断上的困境：附壁型腺癌是否可以看做沿着肺泡壁转移的腺癌；附壁型腺癌转换为实体性腺癌需要的只是细胞分化程度的进一步下降、极化的进一步丢失，以致于向管腔生长，故两者并不能截然分开。如果以分子诊断为参考标准，那么传统病理学检查鉴定多发肺癌是MPLC 还是IPM 的错误率为9%～32%[10]。影像学上，转移性肺癌应该以实性为主，而且没有分叶和毛刺[11]。磨玻璃成分越多，且存在分叶、毛刺、支气管充气征，就越倾向于原发肺癌，根据这些特征，Suh 等[12]提出了四步骤影像决策法，提高了阅片的准确性。

随着分子生物学技术的发展，各种测序技术的应用有望帮助区分MPLC 和IPM。常见驱动突变检测对MPLC 的鉴别有局限性，Xu 等[13]研究中1 例MPLC 患者为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）L858R 和19 外显子突变，由于两者在人群中的突变率均较高，因此即使位点不同也不应草率归为MPLC；而人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）突变在肺癌中相对罕见，若在两病灶中同时出现则更有把握归类于IPM。测序位点的增多（甚至全外显子组测序）并没有带来更好的区分效果，因为部分基因突变在各病灶之间共享，而部分基因突变则不是，这给统一的解释带来困难，采用遗传树算法可以帮助解决这一问题[14]，但本质上这一算法判断的是各病灶间的同源性，而癌变场理论则表明各多原发病灶之间可以同源。即便区分效果不够理想，美国医师协会（American College of Physicians，ACP）仍建议对所有标本均应检测同源性[15]，这是由于驱动突变可以指导靶向治疗。RNA测序得到的差异表达基因多集中在代谢通路、细胞因子与受体作用通路中，且免疫检查点基因在MPLC中的表达显著高于IPM[14]。此外，体细胞结构重排[8]、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）[16]、基因断裂点重接序列[2]等都具有潜在的判断效能。单独应用患者的临床特征及影像特征可以鉴定出65%的MPLC，在此基础上加用基因组测序可以鉴定出94%的MPLC[14]。

2 MPLC 的治疗

前文已经指出，MPLC 与IPM 的鉴别目前尚无金标准，且基于同源性的鉴别会导致部分同质性的MPLC 被错分。因此，要明确多发病灶的生物学起源并非易事。然而实际上，对多灶肺癌治疗的探索很早就开始了，其中又以外科干预应用最早，从而积累了宝贵的临床经验。因此，当谈论MPLC的治疗时，实际上人们通常是在总结既往的治疗经验，而不是在明确诊断的基础上建立治疗原则。因此，比起将多灶肺癌严格归类，探索影响预后的因素可能更有意义，而且MPLC 与IPM 的分类本身也可看作影响预后的一种因素。Leventakos等[17]对IASLC 成员进行问卷调查，发现对多灶肺癌的首选治疗与专家所在的专科有关，且认为在没有足够的证据证明多灶肺癌是IPM 时，局部治疗应该作为首选。既往治疗MPLC 的文献大多数采用经典且实用的Martini-Melamed 法，其具有一定的临床直观性，可代表相当一部分临床人群。因此，在后续讨论MPLC 的治疗与预后时，如果未明确指出采用其他分类方法，即采用这种分类方法。

2.1 外科治疗

多个肺癌病灶切除（multiple pulmonary resection，MPR）强调主病灶完全切除和对患者肺功能的保留[18]。其中，直径较大、实性成分较多、氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）高摄取或冰冻病理提示高级别的病灶应认定为主病灶，应行根治性局部切除术[19-21]。对于非主要病灶可行随访观察，若随访过程中出现浸润性增长可行再次手术切除；若首次术前定期观察过程中发现非主要病灶有进展趋势，则即使非主要病灶较小，由于其潜在进展的风险较高，也应考虑同期切除。对非主要病灶的切除需根据日本临床肿瘤协作组（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）系列研究结果行保留肺功能的术式。一项Meta 分析搜集了2000—2017年的10 篇研究，共有458 例MPLC 患者接受标准切除术，即全部病灶均进行肺叶切除或全肺切除；445 例患者接受至少一个病灶的亚肺叶切除，总生存情况比较并无显著差异[22]。除上述原则外，MPLC 的外科治疗尚有一些个性化的考量。《上海市肺科医院磨玻璃结节早期肺腺癌的诊疗共识（第一版）》[20]建议，如果多个磨玻璃结节（ground glass nodule，GGN）处于同一肺叶内，可行多处肺楔形/肺段切除，或者整个肺叶切除；如果多个GGN 位于同侧的不同肺叶内，应根据病灶的位置个体化设计手术方式，可行肺叶/肺段切除联合多处肺段或楔形切除。关于SMPLC 行分期手术时对病灶的切除顺序，不同研究的报道各异：对于两个期别相差很大的病灶，或者小病灶的病理和生物学性质不清时，De Leyn 等[23]和Zuin 等[24]倾向于先切除大病灶，再切除小病灶的方式。相反，Trousse 等[19]出于安全性的考虑先切除小病灶以获取更大的二次手术机会。还有一种观点是只切除主病灶，其他的病灶继续随访观察[25-27]。有研究显示，仅主病灶与患者的生存期有关，而是否存在残留结节、残留结节是否增长、有无新发GGN 均与预后无显著相关性[28]。从围手术期并发症的角度考虑，同侧MPLC 的分期手术会导致胸腔粘连进而使手术难度增加，双侧MPLC 的同期手术由于双侧胸腔均受手术损伤容易使患者产生呼吸衰竭，需要谨慎评估患者各器官系统功能的耐受情况，也要求术者具备较成熟的经验和技巧。2020年世界肺癌大会上的壁报P06.04 展示了一项回顾性研究结果，发现同期双侧单孔经电视辅助胸腔镜手术治疗同时性双侧肺结节的安全性可以保障。

多病灶切除术的淋巴结清扫应与肺病灶切除相匹配。Lee 等[29]建议肺叶切除需进行系统性淋巴结清扫，亚肺叶切除需进行淋巴结取样；而De Leyn 等[23]认为解剖性肺叶切除均应行系统性淋巴结清扫，楔形切除才需进行淋巴结取样。研究显示，20%～30%的GGN 患者存在肺内多发的GGN 病变[30]。在IASLC 多灶肺癌小组的分类中，多发GGN 常为附壁型、微浸润、原位腺癌的混合，有较少的淋巴结转移和远处转移，预后优于实性MPLC，5年生存率可以达到80%，对这类疾病行肺功能保留术应规避系统性淋巴结清扫以免造成不必要的创伤[31]。监测、流行病学和最终结果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）数据库中的生存分析表明，对于Ⅰ期MMPLC 同侧分期手术至少送检4 枚淋巴结、对侧分期手术至少送检10 枚淋巴结，可使患者生存获益[32]。

以上这些对MPLC 的研究多为回顾性分析，证据级别较高的随机对照临床试验则很少。日本学者的JCOG0804 试验纳入了病灶数目≤3 的周围性磨玻璃成分为主的直径在2 cm 以内的肺结节患者，发现这部分患者进行亚肺叶切除后5年无复发生存率达到99.7%（90%CI：98.3%～99.9%）；完成既定方案的290 例患者中，23 例患者为多发结节，但遗憾的是，研究中并未报道这部分患者的亚组分析结果[33]。期待未来的研究能够纳入更多的MPLC 患者，从而为其诊疗提供指导。

2.2 其他治疗

局部非手术治疗主要用于肺功能不足以耐受手术以及因多发病灶无法手术根治的MPLC 患者。前瞻性研究已经证实立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）在治疗Ⅰ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）时与手术治疗的疗效相当[34]。回顾性研究表明，单独采用SBRT或与手术联合治疗早期MPLC患者的总生存期和无进展生存期均无明显差异[35-36]。SBRT也存在一定弊端：对原位癌与微小浸润病灶难以确定靶区照射剂量，病灶过多时多点放射毒性过强，以及因放射性肺炎的掩盖无法准确评估治疗效果等。近年来影像引导下的消融技术发展较快，根据物理原理的不同可分为射频消融、冷冻消融、微波消融等。目前的个案报道和回顾性研究表明，早期MPLC 行消融治疗后局部复发率较低[37]，但其与保留肺功能手术之间孰优孰劣尚缺乏大规模临床试验的探索。

化疗对于Ⅰ期单发NSCLC 的治疗效果尚存争议，用于治疗Ⅰ期MPLC 的效果也不明确。Lu 等[38]的研究表明，持续性多发GGN（病变至少持续3 个月）行含铂两药化疗后86/91 结节大小无改变，Zhang 等[39]对其他器官肿瘤合并多发肺结节的患者进行类似研究也得到了相似的结论。而对于主病灶归为Ⅱ、Ⅲ期的MPLC，应按照标准方案行术后辅助化疗。

对MPLC 进行靶向治疗会增加耐药性。首先，由于无法对MPLC 的全部病灶全部活检进行基因检测，直接应用靶向药物会带来无驱动突变病灶的原发性耐药，这一效应与第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的初期研究效果不稳定有着相同的原理[40]。Cheng 等[41]使用EGFR-TKI 辅助治疗切除主病灶后的MPLC 患者，在66 例患者的134 个残余病灶中，32 个病灶缩小，7个病灶增大，95 个病灶无显著变化，治疗反应率为23.9%。再者，对主克隆不一致的各病灶行靶向治疗会导致各病灶的继发性耐药不同步。Liu 等[42]对来自78 例多发肺磨玻璃影（ground glass opacity，GGO）患者的159 个肺结节进行基因检测，发现48.7%的患者主病灶中包含EGFR突变，而这部分患者中仅有7.9%的次要病灶存在相同突变。

新辅助免疫治疗是近年来兴起的局部进展期肺癌治疗的新模式，Wu 等[43]报道了1 例成功应用信迪利单抗（Sintilimab）联合培美曲塞治疗无法切除的MPLC 患者，主病灶楔形切除后，其余GGO 均显著消退。2020年世界肺癌大会的壁报P06.03 研究选取多发GGN 且主病灶程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）表达≥50%的Ⅳ期MPLC 患者进行帕博利珠单抗（Pembrolizumab）一线治疗，随访1年，磨玻璃病灶显著缩小，推测这些影像上浸润前的多原发病灶保留有更多的免疫潜能。有研究者在2019年7月24日发起了全球首个Sintilimab 治疗多灶不可切除0 期GGO 的临床试验[44]，目前研究结果尚未公布。目前推测MPLC 的各病灶之间免疫微环境状态有以下3 种可能性：①各病灶之间具有较强的一致性，呈现出同步化的免疫激活或免疫耗竭状态。前者适合新辅助免疫治疗，后者适合MPR 术。②各病灶之间异质性较高，并且存在引起系统性免疫抑制作用的主病灶。手术治疗最为合适，手术不但能够切除主病灶，还切断了引发系统性免疫抑制的源头，这对其他病灶的降期、延长患者无进展生存期有利。③各病灶之间的免疫微环境各不相同。此时，治疗策略选取时应该对每个结节分别考虑。Kim 等[45]观察到肿瘤周边肺组织的免疫抑制程度随着距离的减小而增大，呈“辐射”状，而NEOSTAR 研究则表明免疫治疗可以使这种“辐射”作用消失[46]，这些都提示着免疫主病灶的存在，可能成为未来的热点研究方向。

3 MPLC 的预后

分期是目前公认的影响MPLC 预后的因素。在现行的第8 版TNM 分期标准中，同一肺叶的第二原发结节归为T3期，同侧不同肺叶的第二原发结节归为T4期，对侧出现多原发灶归为M1期[47]，这一分期方式常因分期过晚而使患者无法得到有效治疗。继现行第8 版TNM 分期于2016年发表在JournalofThoracicOncology上后，IASLC 的一个分委会于2017年另行单独制定了多灶肺癌的分类[48]，将病灶相互独立又共享相似特征的多发GGN 单独归类为多发磨玻璃-附壁型结节（groundglass/lepidic nodule，GG/L），多病灶间无相似特征的MPLC 应该按各病灶分别进行TNM 分期；GG/L常为附壁型、微浸润、原位腺癌的混合，较少出现淋巴结转移和远处转移，T 分期应为最大病灶的T分期，且需标明病灶个数，多病灶共享一个N 分期。Yu 等[49]在前瞻性肺癌手术队列中按照Martini-Melamed 法筛选出97 例无淋巴结转移的MPLC 患者，多因素分析表明结节大小是唯一的预后影响因素，主病灶＞3 cm 的患者5年生存率为62.3%，主病灶≤3 cm 的患者5年生存率为85.9%。进一步的亚组分析表明，通过主病灶T 分期分组，各组与同期别实性单发结节患者的预后无显著差异，显著优于按照第8 版分期的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC。研究N分期对MPLC 的影响存在一定困难，因为按照Martini-Melamed 的定义，同侧MPLC 的肺门淋巴结、双侧MPLC 的纵隔淋巴结均属于共享引流区域，这些区域的淋巴结存在转移灶，理论上不能归为MPLC，即便如此，淋巴结阳性依然会显著影响预后，风险比（hazard ratio，HR）为2.9（1.2～6.9）[19]。

Rosengart 等[50]研究发现，MMPLC 的结节发生间隔越长则预后越好，但大多数研究均以首诊为起点计算生存时间，因此这一结论尚未公认。一项纳入22 篇研究的Meta 分析表明，MMPLC 与SMPLC 患者的预后无显著差异[51]。关于病理类型，多发病灶同为腺癌与混有其他病理类型患者预后的比较尚无定论[49]。其他常出现在单因素及多因素分析中的预后影响因素，如性别、年龄、吸烟史、结节位置、结节数目等均没有一致的结论。

4 小结与展望

MPLC 主要依据Martini-Melamed 标准结合病理检查和分子生物学检测结果来判定。MPLC 的预后主要由主病灶的TNM 分期决定，早期MPLC的预后相对较好，而现行的TNM 分期主要针对IPM 而制定，难以用来评估MPLC 的预后。MPLC的治疗需要多学科参与，手术仍具有重要作用，尤其是主病灶的根治性切除对预后具有明显影响。多发病灶可以进行同期或分期手术切除，可以配合其他治疗如SBRT、射频消融、微波消融、免疫治疗+化疗等对主要病灶切除后的残留病灶进一步治疗，其效果仍需更多研究结果证实。随着有关MPLC 的临床和基础研究的不断深入，多学科参与的规范化和个体化诊治将是未来的发展方向。