盆腔恶性肿瘤放疗所致放射性直肠损伤的防治研究进展

刘娜， 韩成如， 栾顺莲

（滨州医学院附属医院 肿瘤科， 山东 滨州， 256600）

据报道，至2020年我国新增盆腔恶性肿瘤患者超70万，全球新增逾400万［1］。放射治疗是盆腔恶性肿瘤患者最重要的治疗方法之一，但放疗常易导致放射性直肠损伤。相关研究［2-5］报道，高达61%的盆腔恶性肿瘤患者会接受不同剂量的盆腔放疗，而直肠由于在盆腔中的固定位置，通常是最常受影响的部位。据估计，有150～200万恶性肿瘤幸存者因辐射损伤而患有胃肠功能障碍［4］。

放射性直肠损伤根据从开始放疗到出现症状和体征的时间，可分为急性和慢性两种亚型，通常以3个月为界。急性放射性直肠损伤（RARI）仅累及直肠的浅表黏膜，是一种高剂量依赖性现象，几乎可以立即发生，也可能发生在开始放疗后3个月内，其发生率高达75%［4，6-7］，临床表现为恶心、腹泻、里急后重、黏液分泌物和轻微出血，并可能会由此中断治疗［8］。慢性放射性直肠损伤（RLRI）特征在于直肠黏膜全层受累及纤维化和闭塞性动脉炎［9］，可具有急性期症状及继发于全层肠缺血和纤维化改变的其他症状，如吸收不良、严重的直肠出血、狭窄形成、瘘管、穿孔和梗阻［10］，据文献报道5%～20%的患者会进展为RLRI［7］。放射性直肠损伤的发生机制较为复杂，尚未完全阐明，目前认为辐射损伤是其最主要的原因，临床上对于其治疗大多也是对症支持为主，无标准化的管理策略。本研究对放射性直肠损伤的发生机制及药物治疗种类和灌肠方法的研究进展进行综述，旨在为提高放射性直肠损伤的治疗效果和建立标准化治疗方案提供参考依据。

1 放射性直肠损伤的发生机制

1.1 放疗引起的辐射损伤

放射治疗是一种利用高能射线来杀伤或阻止肿瘤细胞分裂的治疗方法。随着放疗的普遍应用，临床出现了放射性直肠损伤。研究［11-12］报道损伤程度与照射剂量、放疗方式、照射持续时间、照射强度和暴露面积有关。当直肠接受剂量≥60Gy时，与2级以上直肠损伤或直肠出血风险相关，且高剂量放疗在确定毒性风险方面占据主导地位［13］。放射线对组织细胞的损伤可通过直接作用发生，直接损伤DNA或细胞膜，诱导双链DNA断裂，引起链间和链内交联或DNA突变，并可降低磷脂双分子层的硬度及细胞膜的梯度［14］。间接机制包括水分子电离产生自由基，导致氧化应激损伤［15］。损伤出现后，DNA自身修复机制被激活以固定DNA链，在低剂量照射时，修复机制发挥作用，可对抗DNA损伤，但在较高剂量时，放射线会遏制DNA的修复机制，导致细胞凋亡或抑制有丝分裂。丁彤晶等［16］总结了急性和慢性放射性直肠损伤不同的发生机制，认为RARI是由于氧自由基激发氧化反应及细胞凋亡，通过介导相关信号通路加重炎症反应，进而改变肠黏膜组织能量代谢及屏障保护。此外，射线还会改变肠壁微环境及血管通透性，促进局部微血栓形成，损伤血管内皮，加重肠黏膜损伤。RLRI则与肠道纤维化及微血管异常再生、Th17/IL-23免疫轴失衡及肠道菌群失调致Toll样受体无法进行自身修复有关。

1.2 放射性直肠损伤发展过程中的分子特征

Lu等［17］用小鼠模型模仿盆腔肿瘤的放疗，对盆腔区域进行照射，发现血小板来源的生长因子C（PDGF-C）和纤维化标志物在照射后的直肠组织中被上调，认为抑制PDGF-C信号传导可能会减轻放射性损伤。Zeng等［18］通过RNA-sep分析使用小鼠模型动态揭示放射性直肠损伤发展的基因表达模式，将发展过程分为急性（4 h，1天和3天PI），亚急性（2周PI）和慢性（8周PI）3个阶段，分别对应人类放射性直肠损伤的不同阶段特征。急性损伤期最重要的是细胞周期停滞，p 53介导的细胞凋亡和新陈代谢相关途径失调，而在亚急性和慢性损伤期，则是主要激活炎症和免疫信号通路，ECM和局灶粘附，并且在亚急性期与血管发育相关的生物学过程变化最明显，这为放射性直肠损伤的靶向治疗提供了分子基础。Xu等［19］报道了缺氧性细胞外囊泡（EV）衍生的miR-122-5 p在放射性直肠损伤中也起着重要的病理作用，可通过CCAR1加重放射性直肠损伤，认为可能是潜在的治疗靶点。尽管有多项研究来确定疾病发展不同阶段的特征性激活信号通路和关键改变基因，但大都是基于小鼠模型的研究，还需要在放射性直肠损伤患者中进一步的验证。

2 药物治疗

目前临床关于放射性直肠损伤的防治尚无标准模式，可参考的治疗指南包括《中国放射性直肠损伤多学科诊治专家共识（2018版）》和美国结直肠外科医师协会（ASCRS）《慢性放射性直肠炎临床实践指南》［7，20］，但这些证据大多为小样本、单中心的回顾性研究，高质量的证据支持并不多。临床上的药物治疗种类包括西药、中药和中西医结合用药。

2.1 药物种类

2.1.1 西药：常用的药物包括抗生素、5-氨基水杨酸（5-ASA）衍生物、益生菌、硫糖铝和皮质类固醇等。使用的抗炎药主要是来自5-ASA的药物，通过减少自由基，抑制前列腺素的合成和改变细菌菌群而发挥作用。5-ASA代表药物有柳氮磺吡啶和美沙拉嗪，柳氮磺吡啶可通过抑制环氧化酶和脂氧合酶减少前列腺素、白三烯及其他物质的产生而发挥抗炎作用。柳氮磺吡啶可降低放疗后2级及以上腹泻发生率，但也有研究［21］表明，柳氮磺吡啶不能减少放疗期间直肠损伤，接受柳氮磺吡啶治疗的患者发生3级腹泻比接受安慰剂组患者更多，其不良事件风险高于安慰剂组。Wu等［22］用含有0.5 g的美沙拉嗪栓剂用于治疗由放射性直肠损伤引起的直肠溃疡患者，2次/d，持续6个月，疗效显著，证实可作为难治性急性放射性直肠损伤的选择。但在Sanguineti等［23］的研究中，对接受放疗的前列腺癌患者进行预防用药，因美沙拉嗪引起7例急性肾损伤而中断，认为应在放疗期间禁用。柳氮磺吡啶和美沙拉嗪均存在一定的争议，在临床中应根据患者实际情况慎重选择应用。硫糖铝作为一种常用的肠黏膜保护剂，通过促进前列腺素合成、增加局部血流、减轻血管内皮损伤及与碱性成纤维生长因子结合等方式保护上皮细胞免受射线侵害，已被指南推荐用于治疗慢性放射性直肠损伤［7，20］。黄凤仙等［24］的研究表明，放疗期间同步硫糖铝保留灌肠能够减少放射性直肠损伤的发生风险，减轻其损伤程度，硫糖铝的预防使用能有效延缓RARI的出现时间，但并没有延缓RLRI的发生时间。因此硫糖铝对RLRI的疗效，今后可延长随访时间，进一步关注。福尔马林作为醛类被应用于黏膜时，会引发凝固性坏死，从而达到止血、修复毛细血管扩张和溃疡的作用。国外研究［25］总结了其用法及有效性，因成本低廉和成效显著，多用来治疗严重及难治性病例，但因其副作用较大，目前国内临床上鲜有应用。皮质类固醇以灌肠剂的形式也被广泛应用，Takemoto等［26］报道了使用类固醇灌肠剂的疗效为62%，对缓解急性症状有效，但对RLRI的长期作用有限。因皮质类固醇长期应用也会产生大量副作用，故建议临床谨慎使用并加强监测。

2.1.2 中药：近年来，中药灌肠用于防治放射性直肠损伤，疗效较好且复发率低，逐渐体现出中医的独特优势。有学者认为，对于放射性直肠损伤最直接的治疗措施是终止放疗，但这无疑会增加肿瘤复发、转移的风险。因此，在不影响抗肿瘤治疗的前提下，应重视早期中医中药的重要性［27］。中医学认为放射性直肠损伤的病机属本虚标实，虚实夹杂，选用药物时，清热解毒类、清热燥湿类、凉血止血类、补气类、补阴类缺一不可。黄连、地榆、甘草、黄柏、白及、白头翁、败酱草、当归、木香、白芍依次为使用频率最高的10味中药［28］。多项研究［29-32］表明，葛根芩连汤加白及、大黄甘草汤、白头翁汤及自拟中药等灌肠可有效改善放射性直肠损伤临床症状，值得在临床推广应用。

2.1.3 中西医结合用药：中西医结合用药为放射性直肠损伤患者提供了更丰富的治疗方案。陈十昔等［33］将白头翁汤灌肠与rhGM-CSF联合，结果显示观察组临床总有效率更高（92.68%/71.43%）；张鹏程［34］将清解方口服联合西药灌肠用于RLRI患者，结果较单一西药灌肠起效更早，患者症状改善程度更高；夏晓红［35］将复方苦参液灌肠联合康复新液用于治疗RARI患者，效果显著。这些研究与刘佳佳［36］总结一致，均认为中西医结合保留灌肠的临床疗效优于单纯西药灌肠。

2.2 灌肠方法

2.2.1 灌肠工具：放射性直肠损伤患者因直肠黏膜易充血、糜烂，故在选择灌肠工具时应考虑避免对黏膜造成二次损伤。可用的灌肠工具包括肛管、吸痰管、胃管、导尿管、头皮针导管等。传统肛管因管径较粗，易损伤黏膜而逐渐被替换。头皮针导管管径较细，患者舒适度高，但硬度不够，易在直肠上方（距肛门2～3 cm）盘绕无法到达指定深度［37］。因此临床应用较为广泛的为一次性吸痰管和一次性尿管，尤其一次性吸痰管，因质地较软、管径细，可有效减轻患者排便反射，提高药物保留时间［38］。

2.2.2 插管深度：肠道给药后，药物可通过直肠渗透到肠黏膜内，快速进入血液循环，从而发挥药效。常规保留灌肠插管深度为15～20 cm，灌肠后患者俯卧位、臀部抬高位、左侧卧位和右侧卧位等交替变换以利药物均匀分布。而张颖［39］认为这种方式导致大部分药液直接流入结肠部位，直肠部位存留较少，故尝试缩短插管深度（8～15 cm），灌肠后半俯卧位与半坐卧位交替，认为能更好地保留药液，提高疗效。正常成人直肠长10-14cm，直肠距肛门4～8 cm的直肠前壁是放射性直肠损伤好发部位，吴怀巧［40］认为，尿管插入深度是根据肠镜结果病变部位距肛门的距离再插入1～2 cm，使药液直接作用在病变位置，以达到满意的疗效。吴秋梅［41］则认为插管至20～30 cm，能提升患者舒适度，延长保留时间。

2.2.3 灌肠温度：灌肠液温度过低，易引起肠道紧张性收缩，导致肠痉挛；若温度过高，可加重肠黏膜充血渗出，增加肠蠕动，不仅不利于药液保留，还可能加重溃疡出血［42］。39～41℃的温度可促进肠道血液循环，降低痛觉神经兴奋性，解除痉挛，是临床常用的保留灌肠温度。薛美平等［43］认为（39±0.5）℃为中药保留灌肠治疗放射性直肠损伤最适宜的给药温度，而张曦霞［44］、潘祯等［45］提出低温（4～6℃）灌肠效果更佳。但其灌肠时间及方式均不一致，低温灌肠宜在放疗前机房外完成或者边放疗边推注，而常规温度灌肠多用于患者放疗后，临床上操作时还应结合患者实际情况，综合考虑灌肠时间及操作人员进行选择。

2.2.4 灌肠开始时间及疗程：国内关于中药保留灌肠开始时间及疗程的研究呈现多样化，临床上研究种类较多，许燕等［46］在放疗开始的当天同时行中药灌肠至放疗结束，李萌等［47］从放疗开始给予中药灌肠，疗程为4周，张菁等［48］于症状出现当日开始灌肠，总疗程2周，陈景艳［49］在放疗后第4天起行保留灌肠至放疗结束，均证实对改善放射性直肠损伤有效。虽然研究种类较多，但尚缺乏开始灌肠最佳时间及治疗疗程的统一标准，仍有待进一步研究证实。

3 其他治疗

3.1 弹性绷带

De Robles［50］提出了应重视放射性直肠损伤患者痔疮的出血治疗。放射性直肠损伤患者中有一半同时存在内痔，经射线照射后会加重出血，因此，Robles认为无论用哪种技术治疗放射性直肠损伤，都有必要治疗痔疮疾病。有学者认为弹性绷带是治疗二度内痔的首选［51］。国内对放射性直肠损伤患者合并痔疮的关注较少，值得临床进一步研究以规范放射性直肠损伤患者对症状性痔疮的治疗。

3.2 内镜治疗

常见的内镜治疗包括氩离子凝固术（APC）和射频消融术（RA）。APC通过氩气传输高频电流以达到凝固止血目的，是一种非接触式凝固技术，有文献报道它的缓解率可达90%［52］。与RA相比，APC的技术相对简单，但也存在疼痛、腹胀，严重者可出现穿孔、菌血症等并发症。RA是另一种内镜治疗方式，它可以作用于浅表黏膜并阻止病变进入更深一层，从而最大限度地降低溃疡和狭窄的风险，是一种接触式凝固技术，RA具有缺血风险低和烧灼范围广等优点，但其价格较APC昂贵的多。

3.3 高压氧治疗

高压氧治疗是让患者在高于大气压的环境中吸入100%的氧气治疗疾病的一种方法。它可以提高病灶局部氧分压，改善损伤组织的氧供，致使新生血管形成，促进黏膜愈合及组织再生修复［53］。Hoggan和Cameron［54］的研究评估了高压氧的安全性和有效性，发现严重并发症很少，且最常见的并发症也都是自限性的。朱水津等［55］研究也证实，思密达和康复新液保留灌肠联合高压氧可减少放射性直肠损伤的发生，缓解临床症状。虽然高压氧治疗的疗效可观，但考虑其成本太高，临床上仍然很少应用。

3.4 手术治疗

手术治疗被认为是RRI患者最后的治疗手段，同时是RLRI患者晚期并发症的主要治疗手段。2021版专家共识对手术治疗提出两个重要原则，即“损伤控制”和“扩大切除”原则。在选择手术时，应将多学科评估、多模式预康复、腹腔镜技术和尽可能减少周围正常组织损伤纳入综合考虑。有文献报道，RLRI的病变肠管切除后，其术后吻合口瘘的发生率达40%～65%［56-57］，而对放射性损伤病灶进行扩大切除，保证至少一侧吻合口无放射性损伤这一指导原则的提出，起到很好的指导作用，有望能减少并发症发生率，提高手术安全性。

4 小结

放射性直肠损伤是盆腔恶性肿瘤放疗患者最常见且顽固的并发症，严重影响患者的生活质量，长期以来一直是临床有待攻克的难题。放射性直肠损伤的防治尚无标准模式，临床上主要以对症支持为主，用药种类多样，中药灌肠及中西医联合用药效果较为显著，但中药保留灌肠的护理尚缺乏统一标准，灌肠方法呈现多元化，今后还需开展大样本、多中心的进一步研究，以规范临床用药。