肿瘤领域核心结局指标集研究进展

马丽芳， 未欢， 董佳， 刘海楠， 魏秀玲

（首都医科大学附属北京中医医院 肿瘤科， 北京， 100010）

现阶段全世界恶性肿瘤发病率和死亡率的负担正在迅速增加，预计2040年，全球癌症负担将达到2840万例，比2020年增加47%［1］。通过临床试验评估干预措施，治疗或护理程序的安全性和有效性，以降低恶性肿瘤的发病率与死亡率对全球恶性肿瘤控制至关重要。随机对照试验作为评估治疗效果的金标准［2］，结局指标是其最基本组成部分之一，结局指标用于评估某项干预措施的获益或风险，严重影响卫生保健者的临床决策。随着循证医学、循证护理的发展，同类研究中结局指标间的差异问题愈发明显，许多研究者制作的系统评价也都非常直接的指出了这一问题，主要表现为同类临床研究结局指标选择差异大，患者报告结局指标不足，结局指标测量工具方法报告不足。在中医药领域该问题尤其明显，除此之外，中医药临床研究常常报告复合指标，如“临床疗效”或“总有效率”［3］。但这些复合指标的定义不清，判断标准含糊又比较主观，非常不利于中医药疗效的传播。

一项肿瘤领域注册试验的回顾性系统分析发现，超过25000个结果只出现了一次或两次［4］。最早在1970年代，世界卫生组织提出了试图将肿瘤领域试验结局指标标准化的倡议［5］。 2010年，“有效性试验核心结局指标”（COMET）工作组成立明确核心结局指标集是特定疾病或试验人群的所有临床试验都应测量和报告的最小指标集合［6］。核心结局指标集为标准化结局选择和报告提供了一种基于证据的方法，其开发和应用有可能提高临床有效性试验产生的可用数据的质量，从而减少研究浪费［7-8］。

本文拟结合国际COMET数据库中的肿瘤领域核心结局指标集注册情况以及中医药治疗肿瘤相关核心结局指标集研究，从研究数量、研究内容特点、研究方法以及现存问题与启示四个方面展开综述，为今后临床研究者与实践者在选择和评价疗效指标方面提供指导与帮助。

1 肿瘤领域核心结局指标集研究数量

2019年一项研究结果显示，截止2017年12月COMET数据库中已完成45项肿瘤相关核心结局指标集，是已完成的核心结局指标集中研究数量最多的疾病类型；截止2018年3月15日，COMET数据库收录的、未完成的核心结局指标集中有25项是肿瘤相关的［9］。随着核心结局指标集的发展，截止2022年10月10日，在COMET数据库中，限定疾病类型为“cancer”，已经可检索到共计107项核心结局指标集研究。相较于之前70项相比，增长了52.9%。更值得关注的是，其中11项是由中国的研究团队注册研究。

2 肿瘤领域核心结局指标集研究具体内容

现阶段对于肿瘤领域的核心结局指标集主要可以分为以下几类。

2.1 特定肿瘤类型的核心结局指标集

检索发现在COMET数据库中，几乎涵盖了所有类型肿瘤的核心结局指标集，其中包括特异性的肿瘤类型和针对不止一种肿瘤类型的核心结局指标集，特异性肿瘤类型中更多是一些高发生率、高死亡率的肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、淋巴瘤、前列腺癌等。一项局部前列腺癌有效性试验的核心结局指标集［10］最终确定了19个核心结局，其中12个结局适用于所有干预措施：前列腺癌死亡，任何原因死亡，局部疾病复发，远处疾病复发/转移，疾病进展，挽救治疗需求，整体生活质量，压力性尿失禁，尿功能，肠功能，大便失禁和性功能。7个结局仅适用于特定的干预措施：围手术期死亡（手术）、手术切缘阳性（手术）、血栓栓塞性疾病（手术）、令人烦恼或有症状的尿道或吻合口狭窄（手术）、需要治愈性治疗（主动监测）、治疗失败（消融治疗）和激素治疗的副作用（激素治疗）。也有研究专门针对特定肿瘤类型的某一干预措施的核心结局指标集研究，如胃癌手术试验核心结局指标集研究［11］，最终核心结局指标集包括的结局指标为：无进展生存期、疾病特异性生存率、手术相关死亡、复发率、肿瘤切除完整性、总体生活质量、营养影响和“严重”不良事件；一项食管癌切除术临床有效性试验核心结局集［12］的包括：总生存期、院内死亡率、呼吸系统并发症、导管坏死和吻合口渗漏、严重的营养问题、吃/喝的能力、酸性消化不良或胃灼热的问题、整体生活质量。对比上述研究结果可以发现，最终纳入的核心结局一定程度上具有相似性。

2.2 中医药治疗肿瘤的核心结局指标集

中医药在肿瘤的治疗与护理中具有明显优势，除了能够提高肿瘤治疗效果，延长生存时间等，一些中医护理技术还极大地提高了肿瘤幸存者的生活质量。虽然已经有很多研究结果都表明中药以及中医护理技术能够使肿瘤患者获益，但其方法学质量不高是一个普遍的问题。为了更好地传播中医药对肿瘤患者的疗效，提高研究方法学质量，如何选择实用、公认的结局指标对于中医药临床试验至关重要。由于中医药本身的特殊性，国内研究者为规范该领域研究质量，相继注册并探究中医药治疗肿瘤相关核心结局指标集。如天津中医药大学张俊华团队已完成中医药治疗肺癌核心结局指标集的研究［13］，结果包括了5个核心结局指标，包括生存期/生存率，生活质量，实体瘤临床疗效评价，不良反应，临床症状评估，同时推荐了相关二级指标及测量工具，这对今后开展中医药治疗胃癌相关临床研究具有重要意义，同时也为中医药临床实践者在治疗与护理胃癌患者时需要重点关注的结局，以及应该使用哪些工具、如何测量都提供了很好的指导意义。

2.3 肿瘤相关并发症及症状的核心结局指标集研究

此类研究在COMET数据库中数量较少，以乳腺癌相关淋巴水肿的核心指标集研究［14］为例，研究结果最终包括3个结局指标域的 5 项指标：物理指标（臂围、肢体体积、淋巴水肿纤维化程度），功能状态（上肢功能评定）以及生活质量。

2.4 以患者为中心的患者报告结局核心结局指标集研究

患者报告结局是由患者直接提供的任何患者健康状况报告，循证医学的内涵是最佳证据、医生经验、患者的意愿和价值观，因此为临床实践提供证据的临床研究应关注对患者重要的结局指标。一项研究为了解癌症幸存者认为重要的生存结果［15］，最终商定纳入核心结局集的12个结局领域：抑郁、焦虑、疼痛、疲劳、认知问题、对癌症复发或进展的恐惧、日常活动和角色的功能、经济负担、应对癌症、副作用的总体困扰、整体生活质量和整体健康状况。

3 肿瘤领域核心结局指标集开发的方法学

关于核心结局指标集开发的方法学尚无所谓的金标准，构建核心结局指标集方法多种多样，一项研究统计结果显示，主要采用包括三种方法，分别为德尔菲调查、定性访谈、共识会议。2017 年，核心指标集研制标准（COS-STAD）推荐意见发布，是目前构建核心指标集的最低标准［16］。2019年国外研究者Elizabeth Gargon首次将COSSTAD标准应用于已经开发核心结局指标集的49个肿瘤核心结局指标集［17］，研究结果显示即使是研究数量最多的肿瘤领域，也没有一项核心结局指标集研究完全满足COS-STAD标准，大多数研究只能满足COS-STAD标准的一半。主要原因是COS-STAD标准直到2017年才发表，这是在所有这些研究开始之后。但在2017年之后的肿瘤领域COS很多研究如前面提到的胃癌外科试验的核心结局就是完全按照COS-STAD标准开展的。

国内核心指标集的研究主要集中在中医药领域，仍处于理论探讨的阶段，肿瘤领域已完成的核心结局指标集研究只有两项：中医药治疗肺癌核心结局指标集的研究；乳腺癌术后淋巴水肿临床研究核心结局指标集。但两项研究均遵循COSSTAD标准，包括成立工作小组、在国际 COMET数据库进行研究注册；通过文献回顾和问卷调查，构建结局指标条目池，形成原始结局指标清单；然后通过德尔菲和专家共识确定最终进入核心指标集内容，值得国内相关研究者进一步借鉴。

4 现存的问题以及对未来研究的启示

从COMRT数据库中肿瘤领域的核心结局指标集研究数量可以看出，其数量远远超过肿瘤类型数量，一种肿瘤类型甚至存在多个核心结局指标集，尽管这些核心结局指标集不是完全相同，如有的针对疾病的不同阶段、不同的利益相关群体等，但核心结局指标集的初衷是一个疾病制作一个核心指标集，以应用于所有类型的临床研究，这是我们在未来研究中需要避免的问题。除了提前数据库进行注册，同时其研究结果也应该及时在数据库中及时更新，前边提到的国内已经完成的两项核心结局指标集研究均在COMET数据库中注册，但尚不能在数据库中看到其研究结果，以乳腺癌相关淋巴水肿为例，仍有一项相关的核心结局指标集仍在研究中，这也一定程度上影响了我们国内相关研究成果的传播。

因此，在未来的研究中，需要思考的是，是否可以探索肿瘤领域不同肿瘤类型、不同肿瘤阶段，仅制作一个相关的核心指标集，并在其基础上补充不同阶段、不同类型的特异性指标，而非同一疾病从不同角度出发制作多个核心指标集。同时也提示国内肿瘤领域医护人员在开展相关的临床研究时，在研究设计阶段，需要关注现阶段是否有已经完成的核心结局指标集以供参考，但需要注意的是，核心结局指标集更多强调的是普适性的结局，是应该被报告的最小指标合集，但仍可根据研究要求，增添其他重要的结局。

随着核心结局指标集相关研究在中医药领域的发展，作为中西医结合肿瘤护理方向的护士，不管是作为临床实践者还是研究者，在评估一项干预措施时或者是在开展一项临床研究时，应学会如何选择合适、准确的结局指标，进而更好的评价疗效，同时体现中医优势。