温阳健脾方治疗非酒精性脂肪性肝病患者高血清铁蛋白的疗效观察*

崔剑巍 倪 娟 虞 梅 阴鹏鸽 刘 霖

1.上海市徐汇区大华医院中医肝科 (上海, 200237) 2.上海市徐汇区大华医院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为我国现阶段第一大肝病,成人发病率高达30%[1]。它是一种以肝脏脂质变性为特征的进展型疾病,包括单纯性脂肪性肝病、脂肪性肝炎(NASH),并可能进展为肝硬化或肝癌。血清铁蛋白(SF)被认为是促进非酒精性脂肪肝炎症反应和肝纤维化进展的重要因素[2]。在NAFLD患者中,约30%的患者血清SF高于正常水平[3],目前尚缺少针对性改善NAFLD患者SF升高的有效治疗手段。我们采用温阳健脾方治疗NAFLD患者高SF取得较好疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2020年12月,于我院中医肝科门诊就诊,经腹部超声确诊为NAFLD的患者645例,将其中血清SF浓度高于正常者共计258例纳入研究。本研究经医院伦理委员会审核通过,研究纳入对象均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018版)》[4],以B超作为NAFLD的主要诊断手段,部分肝细胞脂肪变性程度较轻或局限性脂肪变性者,辅助以CT检查明确诊断。①具备以下3项腹部超声表现中的2项为弥漫性脂肪性肝病：a.肝脏近场回声弥漫性增强;b.肝内管道结构显示不清;c.肝脏远场回声逐渐衰减。②年龄18～70岁。③男性SF>375 μg/L,女性SF>135 μg/L。④愿意积极配合,能够全程参与的患者。

1.3 排除标准 合并病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等肝脏疾病;患有高血压、糖尿病、高尿酸血症等基础疾病;有恶性肿瘤、严重肾脏疾病、甲状腺功能减退、多囊卵巢综合症等既往病史;近期有严重感染、输血病史、妊娠或哺乳期妇女。

1.4 治疗方法 258例患者采用随机数字表法,分为中药组和对照组各129例。中药组患者采用温阳健脾方基本方加减治疗。基本方组成：附子12 g,桂枝9 g,白术、白芍、矮地茶各30 g,茯苓10 g,海藻、丹参、女贞子各15 g。痰湿重者,加防己15 g、半夏12 g、草果9 g;湿热重者,加黄连9 g、虎杖30 g;肝气郁结者,加柴胡、佛手各10 g;瘀血阻滞者,加三七9 g、桃仁12 g。每日1剂,水煎取汁400 ml,早晚各服200 ml。对照组患者口服水飞蓟宾葡甲胺片(福建广生堂药业股份有限公司,国药准字H32026233),150 mg/次,3次/d。疗程为6个月。

1.5 观察指标 ①两组患者治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、血清透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)变化。② 肝脂肪含量(HFC)测定：两名超声医师盲法对每位研究对象进行超声检查,采用同一台GE VS8彩色多普勒超声诊断仪,利用NIHimage软件的直方图功能测定肝、肾平均灰阶强度,计算肝肾回声比值和肝脏回声衰减率,利用公式推算肝脂肪含量(HFC),NAFLD患者HFC指数>10%,指数越高表明肝脏脂肪含量越多。③两组患者治疗前后SF浓度变化;④两组患者SF改善率(SF恢复正常水平例数+SF低于基线水平例数)/SF异常例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者基线资料情况 中药组患者脱落11例,失访12例,纳入统计106例,其中男49例,女57例,年龄20～70岁,平均(52.04±2.88)岁;对照组患者脱落7例,失访6例,实际纳入统计116例,其中男52例,女64例,年龄26～70岁,平均(50.73±9.24)岁。两组患者一般资料及基线SF浓度的差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者治疗前后HFC的变化 两组患者治疗后HFC含量与治疗前相比差异均无统计学意义(P>0.05),中药组治疗后HFC整体呈降低趋势。见表2。

表2 两组患者治疗前后HFC的变化

2.3两组患者治疗前后肝功能、血脂、肝纤维化指标的变化 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能、血脂、肝纤维化指标比较

2.4 两组患者治疗前后SF浓度和改善率 与治疗前比较,中药组患者治疗后SF浓度明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);对照组患者治疗后SF浓度有降低趋势,差异无统计学意义(P>0.05)。在ALT>37 U/L的NAFLD患者中,中药组和对照组均有较高的SF改善率,差异无统计学意义(P>0.05);在ALT≤37 U/L的患者中,中药组的改善率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后SF浓度的变化和改善率

3 讨论

NAFLD不仅可以造成肝脏自身的进展性损伤,还与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关,危害性不容小觑[5]。

中医古籍中并没有NAFLD的相关记载,患者临床证候复杂多样,因此抓住NAFLD的主要病机开展辨证论治是提高疗效的关键。《素问·灵兰秘典论》“脾胃者,仓廪之官,五味出焉”,《素问·经脉别论》“食气入胃,散精于肝,淫气于筋……饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精”。食物在脾胃的运化下化生精微物质,完成“水精四布,五经并行”的输布过程,维持机体正常生理功能。“饮食自倍,肠胃乃伤”,当出现过食肥甘、久坐少动等不良生活习惯,会导致脾脏功能的损伤。脾胃之伤,在于阳气不足,阴气有余。脾阳受损,气化升散的功能下降,水谷精微不能正常输布,停聚成痰,留滞于肝而致 NAFLD。相关研究也表明,脾阳虚证是 NAFLD的主要流行证候[6],脾气脾阳虚兼有痰瘀互结者(43%)亦是NAFLD最常见的复合证候[7]。故脾阳不足、脾不散精是NAFLD发生发展的关键病机,也是温阳健脾法治疗NAFLD的理论基础。

NAFLD的发病机制较为复杂,在目前最广为接受的“多重打击”假说中,铁是已知的几个共同因素之一[8]。肝脏是人体内铁代谢的重要器官和最大的储铁器官[9],是铁过载最容易累及的器官之一。铁不仅是脂肪组织功能的调节剂[10],在脂肪组织脂解、脂肪细胞脂肪因子表达等过程中发挥作用,铁过载还可诱导发生氧化应激、线粒体功能紊乱、生物大分子损伤和脂肪细胞的胰岛素抵抗[11],因此铁过载状态与NAFLD的发病、转归、预后等过程密切相关。研究显示,肝铁过载不仅能促进肝胆固醇的合成[12],而且能使甘油三酯脂解产生大量的游离脂肪酸,导致肝脏直接的脂毒性环境[13],是NAFLD和NASH发病的关键。SF作为铁在机体内的主要贮存形式,对调节铁的代谢平衡至关重要,是体内铁过载的衡量指标[14]。目前尚无针对肝脏铁过载的靶向治疗,主要通过降低循环铁量而缓解肝组织铁过载,如铁螯合剂、放血疗法及铁调素制剂等,其有效性和安全性还需更多观察。

《素问·阴阳应象大论》：“清阳为天,浊阴为地;清阳出上窍,浊阴出下窍;清阳发腠理,浊阴走五脏;清阳实四肢,浊阴归六腑;清阳为气,浊阴为味”。《太清调气经》：“浊者,因五脏而出之”。过量的血清铁蛋白,是脏腑气化与代谢失常的病理产物,属痰瘀范畴,具有污浊、混秽等特点,性质与“浊”相通。针对异常的血清铁蛋白,要固本清源。在温阳健脾的基础上,我们根据以往的临床经验增加了海藻、矮地茶、白芍等药味。《神农本草经》载：“芍药,主邪气腹痛,除血痹,破坚积,寒热疝瘕,止痛,利小便,益气”。入肝经,味苦而性泄,具有通、泄、利、破的特性,可使浊邪或从大小便而去,或从水湿而化,或从瘀血而去,以达泄肝浊的作用[15],故予以重用。矮地茶可通过下调血清透明质酸和肿瘤坏死因子的表达、减轻肝脏炎症和抗脂质过氧化损伤,有明显的保肝、抗肝纤维化作用[16]。海藻,苦咸寒,功可软坚散结,消痰利水,可通过调节血脂和提高抗氧化能力,降低血脂(LDL、TG和TC),改善肝功能[17]。

动物实验发现,NAFLD小鼠发展为NASH的起始阶段肝细胞内的铁死亡先于细胞的凋亡[18]。在纳入统计的222例患者中,有97例(43.7%)ALT在正常范围内,提示肝脏炎症损伤不是NAFLD患者血清SF升高的唯一因素,高SF的出现或早于肝脏炎症损伤,且能促进NAFLD向NASH发展。因此,高SF的改善也不能单纯依靠保肝降酶药物实现,而是在整体治疗的基础上,涉及肝脏炎症、过氧化损伤、脂代谢调节、胰岛素抵抗等多个方面。研究结果也表明,中药复方温阳健脾方在显著降低SF浓度的同时,患者的肝脏炎症(ALT、GGT)、肝纤维化标志物(HA)以及脂代谢(TG、 TC)也得到了明显改善,且肝脏的脂肪肝含量(HFC)也有降低趋势,尤其在ALT正常时,SF的改善率显著高于对照组。推测该方可能通过对肝脏炎症和机体代谢内环境的双重调节,降低血清SF,改善铁过载,进而缓解肝细胞的脂肪变性程度。

以铁过载为切入点的治疗有可能成为NAFLD治疗的一条新策略,我们将在已有成果的基础上,继续优化实验设计,总结治疗方案,不断提升中医药治疗NAFLD的疗效。