异烟肼联合恩替卡韦对HBV感染合并肺结核患者血清纤维化指标和免疫功能的影响

董启珍 赵承杰 吴晓茹

浙江金华广福肿瘤医院结核科 (浙江 金华, 321000)

肺结核是严重传染类疾病,主要诱因为感染结核分枝杆菌[1]。乙型肝炎病毒具有慢性、持续、易复发等特点,感染后病理生理状况复杂,抗结核药物选择受限,易造成患者对抗结核耐受性下降,可能会加重肝脏负担,甚至诱发更为严重的肝脏疾病[2,3]。当肺结核合并HBV感染时,肝功能及耐受性较差,影响抗结核疗效[4]。目前,临床针对该类患者多采取药物化疗,常见方案为2HRZE/4HR方案,方案中异烟肼具有杀菌作用,生物膜穿透性高,价格低,可作为首选药物在临床中进行治疗[5]。恩替卡韦是治疗慢性乙型肝炎的常用药物,属于核苷类似物[6,7]。目前对于异烟肼、恩替卡韦两药联合对HBV合并肺结核的临床疗效的相关研究较少,我们应用上述两药对HBV合并肺结核进行治疗,探究其临床疗效及对患者血清纤维化指标、免疫功能的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2021年6月至2021年12月在我院就诊的80例HBV感染合并肺结核患者为研究对象,随机分为对照组和研究组,每组40例;其中对照组男29例,女11例;年龄29～61岁,平均(42.64±8.06)岁;病程4～25月,平均(15.64±3.67)月。研究组男27例,女13例;年龄28～61岁,平均(41.85±8.11)岁;病程5～26月,平均(16.64±3.87)月。纳入标准：符合《肺结核诊断和治疗指南》[8]及《慢性乙型肝炎防治指南》[9], 排除标准：合并其他病毒性肝炎;肝癌及其他恶性肿瘤,免疫缺陷者;使用免疫抑制剂、糖皮质激素者;有肝脏疾病家族史。两组患者基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经本院伦理会批准通过,患者均知情同意,自愿参与。

1.2 治疗方法 所有患者均行抗结核及保肝治疗。对照组患者应用2HRZE/4HR化疗方案,给予患者异烟肼片(杭州民生药业有限公司,国药准字H33021636,规格0.1 g×100 s/瓶),每次服用300 mg(0.3 g),每日1次;利福平片(重庆华邦制药有限公司,国药准字H19993001,规格150 mg/片),每次服用450 mg,每日1次;吡嗪酰胺片(沈阳红旗制药有限公司,国药准字H21022354,0.15 g×100 s/盒),每次服用500 mg,每日3次;盐酸乙胺丁醇片(杭州民生药业有限公司,国药准字H33021602,规格0.25 g×100 s/盒),每次服用15 mg/kg,每日1次。研究组患者在对照组患者治疗基础上加服恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司生产,国药准字H20052237,规格：0.5 mg×7 s)空腹,0.5 mg/次,1次/d。两组患者疗程均为抗结核治疗全程。

1.3 观察指标及方法 ①检测两组患者治疗前后血清纤维化指标(PCⅢ、Ⅳ-C、HA),PCⅢ、Ⅳ-C、HA试剂盒为上海海军医学研究所试剂盒,安徽中佳中创科大有限公司GC-911型γ计数器进行检测,步骤参照说明书。②检测两组患者治疗前后免疫功能,采用Cytek Biosciences流式细胞仪(货号：N7-00003-0A)测定血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+,步骤参照说明书。③检测两组患者治疗前后肝功能、肾功能,血清ALT、AST、TBil、BUN、SCr、UA检测应用贝克曼AU5800生化仪进行,步骤参照说明书。④检测两组患者治疗前后HBV DNA载量及HBeAg阴转率,应用酶联免疫吸附实验进行检测,试剂盒购自苏州长光华医生物工程有限公司,步骤参照说明书,HBeAg转阴判断标准：HBeAg<0.5 IU/ml为阴性。

1.4 临床疗效判定标准[10]①显效：肝功能未出现损伤;②有效：肝功能轻中度损伤,用药暂停后,肝功能可恢复正常,继续治疗;③无效：因肝功能损伤较为严重,停止治疗。治疗总有效率=(显效+有效)例数/总病例数×100%。

1.5 不良反应发生情况 统计两组患者不良反应发生情况,包括神经炎、眩晕、肝衰竭,计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清纤维化水平比较 如表1所示,两组患者治疗前PCⅢ、Ⅳ-C、HA比较无统计学差异(P>0.05);两组患者治疗后PCⅢ、Ⅳ-C、HA低于治疗前,且研究组患者PCⅢ、Ⅳ-C、HA低于对照组,具有统计学差异(P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后血清纤维化水平比较

2.2 两组患者治疗前后免疫功能变化比较 如表2所示,两组患者治疗前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较无统计学差异(P>0.05);两组患者治疗后CD4+高于治疗前,CD8+、CD4+/CD8+低于治疗前,且研究组CD4+高于对照组,CD8+、CD4+/CD8+低于对照组,具有统计学差异(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后免疫功能变化比较

2.3 两组患者治疗前后肝功能比较 如表3所示,两组患者治疗前ALT、AST、TBil比较无统计学差异(P>0.05);两组患者治疗后ALT、AST、TBil低于治疗前,且研究组患者ALT、AST、TBil低于对照组,具有统计学差异(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后肝功能变化比较

2.4 两组患者治疗前后肾功能水平变化 如表4所示,两组患者治疗前BUN、SCr、UA比较无统计学差异(P>0.05);两组患者治疗后BUN、SCr、UA低于治疗前,且研究组患者BUN、SCr、UA低于对照组,具有统计学差异(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后肾功能变化比较

2.5 两组患者HBV DNA载量及HBeAg阴转率比较 如表5所示,两组患者治疗前HBV DNA载量、HBeAg、HBeAg阴转率比较无统计学差异(P>0.05);两组患者治疗后HBV DNA载量、HBeAg低于治疗前,HBeAg阴转率高于治疗前,且研究组HBV DNA载量、HBeAg低于对照组,HBeAg阴转率高于对照组,具有统计学差异(P<0.05)。

表5 两组患者HBV DNA载量及HBeAg阴转率比较

2.6 两组患者临床疗效比较 见表6。

表6 两组患者临床疗效比较 [例数(%)]

2.7 不良反应发生情况 研究组患者用药后出现神经炎3例、眩晕2例、肝衰竭3例,不良反应发生率20.00%,对照组患者用药后出现神经炎1例、眩晕1例、肝衰竭5例,不良反应发生率17.50%,两组不良反应发生比较无统计学差异(P>0.05)。

3 讨论

抗结核药物治疗HBV感染合并肺结核患者过程中会破坏肝细胞正常代谢,可能会诱发肝损伤[11,12]。为保证治疗效果,需进步探索治疗方案,保护肝脏,达到良好的治疗效果[13]。

异烟肼可抑制分枝菌酸的合成,具有杀菌作用,细菌丧失酸性死亡,使病变处快速吸收,但易产生较多的不良反应,对于HBV感染合并肺结核的治疗较为局限,因此需联合其他药物进一步加强治疗效果,保护肝功能[14]。治疗中不可避免发生较多不良反应,恩替卡韦抗病毒效果显著,且发生耐药性的风险较低,肝脏病变发生率较低,可提高抗结核药物耐受性。因此,将上述两药联合应用于HBV感染合并肺结核患者的临床疗效较为理想[15]。

本研究对HBV感染合并肺结核患者应用异烟肼、恩替卡韦联合治疗后,血清纤维化指标均降低,肝功能改善显著。提示两药联合可较好的改善患者血清纤维化及肝功能,疗效比单一异烟肼化疗方案疗效好。PCⅢ、Ⅳ-C、HA可反应肝脏胶原的合成,其中Ⅳ-C反应肝脏胶原的合成,HA是反应肝病变的生化指标,肝细胞受损时,影响HA的摄入与降解,HA水平上升,胶原蛋白沉淀,肝组织弹性改变,PCⅢ反应肝内胶原合成及肝纤维化的活动。以上指标是临床判断肝纤维化发展的重要指标[16]。其改善血清纤维化可能是因为联合恩替卡韦通过有效抑制病毒复制来减少肝脏组织的病变,减少药物对患者肝脏的损伤,使肝功能保持较好状态,进而改善肝功能[17]。

本文研究显示,经异烟肼、恩替卡韦联合治疗后,HBV感染合并肺结核患者免疫功能及肾功能改善显著。研究提示,CD4+、CD8+是免疫细胞,其表达失衡与肝损伤具有一定的联系[18]。研究显示,化疗药物的使用会对患者肾功能产生一定的损害[19]。本研究结果说明,联合应用恩替卡韦可减轻药物对肾功能的损害,降低毒副作用,保护肝肾功能。另外本研究结果显示,经联合治疗后,患者HBV DNA载量、HBeAg均较低,HBeAg阴转率较高。血清HBV DNA是乙肝病毒可靠指标,其含量降低可表示病情减轻。治疗效果较好,未增加不良反应。其原因可能是恩替卡韦片在抗病毒效果显著,可较好的保障治疗效果,同时联合异烟肼化疗方案可以提高代谢,避免影药物治疗所产生的肝损害,安全性较为理想[20,21]。