消痔灵注射术治疗IRP型排便困难的难点与思考*

柯敏辉 李雪玉

福建中医药大学附属第二人民医院肛肠科,福建省福州市 350003

随着生活方式、饮食习惯、精神心理及人口老龄化等方面的变化,我国便秘人群正逐年增加,长期的便秘不仅严重影响患者的身心健康,还加重了经济负担。直肠黏膜内脱垂(Internal rectal prolapse,IRP)因移位的直肠黏膜壅塞于肠腔而对粪便的排出造成阻碍,是引起出口梗阻型便秘最常见的病因之一。目前临床上,外科治疗是解决IRP型排便困难的重要手段之一,常采用消痔灵注射术、吻合器痔上黏膜环切术(Procedure for prolapse and hemorrhoids,PPH)、选择性痔上黏膜切除术(tissue selective therapy,TST)、经肛吻合器直肠切除术(Stapled transanal rectal resection,STARR)等术式。对比其他切除脱垂直肠黏膜的术式容易造成直肠容积减少、敏感度降低、肛门狭窄、失禁等并发症,消痔灵注射术不仅损伤小、疼痛少,且疗效肯定、价格低廉,因而患者接受度高,并广泛应用在临床治疗中。本文主要对消痔灵注射术治疗IRP型排便困难的难点问题进行分析,以期探索新的治疗思路和方法。

1 消痔灵注射术治疗的难点

临床观察发现消痔灵注射后局部脱垂情况已明显改善,但仍有部分患者表明排便情况改善不佳。李媛[1]对25例IRP型便秘患者行消痔灵注射术,术后发现有2例(8%)患者无效,在术后1年随访时,该人数增加至9例(36%)。在一项随访消痔灵注射治疗直肠脱垂患者的研究显示,10年内的复发率高达52.7%[2]。综上所述,总结消痔灵的治疗难点有二:(1)部分患者脱垂的直肠黏膜固脱后,但其排便困难症状未得到相应改善;(2)复发率高。

2 难点的因素分析

2.1 可能与直肠黏膜的近端脱垂未予治疗有关 课题组通过观察IRP兔发现,除了肛门镜下可见直肠黏膜的远端存在脱垂(见图1a),对其进行排粪造影时还发现,其近端直肠黏膜同样存在脱垂(见图1b),甚至部分兔的肛门镜下观正常(见图1c),但排粪造影可见其近端的直肠黏膜存在脱垂(见图1d)。由此推断,IRP患者可能在直肠黏膜的近端和远端均存在脱垂。

图1 IRP兔直肠脱垂情况a.肛门镜下见直肠黏膜的远端存在脱垂 b.排粪造影见直肠黏膜的近端存在脱垂 c.肛门镜下见直肠黏膜的远端无脱垂 d.排粪造影见直肠黏膜的近端存在脱垂

然而,目前仅有鞠应东等[3-4]报道过相关研究,收集IRP型排便困难治疗无效的患者,予排粪造模检查,从而发现部分患者在直肠的近端亦存在脱垂。并且在临床治疗中,初步诊断IRP主要以肛门镜下见其直肠黏膜出现脱垂,多数患者未进一步行排粪造影检查,立即于门诊或住院行消痔灵注射术,但消痔灵的注射范围仅局限于肛门镜下见到的脱垂组织,不能顾及直肠近端脱垂的组织。这也解释了临床上见到部分患者在消痔灵注射后复查时,虽肛门镜下见脱垂情况改善,但排便仍未见明显好转。基于IRP患者可能在直肠黏膜的近端和远端均存在脱垂,但发生在直肠近端的脱垂没有被发现和治疗,这可能是导致消痔灵治疗效果不佳的重要原因之一。

2.2 可能与泻剂的滥用有关 因大部分患者认为便秘不会危及生命,只会使生活质量有稍微降低,通常不受大家的重视,因此便秘患者的自疗现象普遍。在一项流行病学调查也提示,我国便秘患者数量庞大,但便秘患者的就诊率仅有10.6%,其中有45.7%的患者未经诊疗而自行服用含有番泻叶、芦荟、大黄等蒽醌类成分的泻剂[5]。但长期服用泻剂可能导致直肠黏膜感觉阈值升高、直肠反射敏感性降低、结肠黑变病、肠道动力障碍等[6-7],使便秘不断加重,最后在泻剂无效时,患者才考虑规范就诊。

课题组前期在建立IRP兔模型时[8],其间运用大黄、番泻叶连续灌胃2个月,随后解剖可见IRP兔的肠壁出现黑变病(见图2),进一步行病理检查,还观察到远端直肠、近端直肠和结肠多个部分的肠管黏膜下组织均存在不同程度的疏松(见图3);并且,对比正常组兔,IRP兔的Cajal间质细胞数量也明显减少(见图4),Cajal间质细胞(ICC)是肠道慢波活动的起搏细胞,其数量的减少将严重影响肠道的运动功能。

图2 IRP兔的肠道出现黑变病

图3 IRP兔肠道病理(HE染色)a.远端直肠黏膜 b.近端直肠黏膜 c.结肠

图4 Cajal间质细胞数量变化a.正常兔的Cajal间质细胞 b.IRP兔的Cajal间质细胞

由此验证了长期服用泻剂可导致结直肠结构和功能出现损伤。相关研究也发现肠黏膜的结构受损,与大黄、番泻叶中的蒽醌类成分通过影响产丁酸菌、外源性纤维素降解菌、黏液降解菌等肠道菌群的组成与平衡密切相关,并使肠壁的组织细胞凋亡数量增加,凋亡的细胞被固有层的巨噬细胞吞噬后,转化为脂褐素与其他色素,长期积累导致肠壁出现黑变病;泻剂还通过抑制ICC增殖,破坏其正常结构促进自噬、凋亡,导致ICC数目不断减少[9-12]。霍明东等[13]发现在停用泻剂30d后,ICC的标志物c-kit蛋白的表达、首粒黑便排出时间与未停止前的差异无统计学意义,即泻剂所致的肠道损伤,在停药后仍长期存在。综上所述,对于有长期服用泻剂病史的IRP患者,消痔灵注射术仅改善局部脱垂症状,但未能解决泻剂对结直肠长期的损伤,这可能是影响消痔灵近期和远期疗效的重要原因之一。

2.3 可能与消痔灵的作用机制不明有关 相关研究发现,消痔灵的治疗效果与药物的浓度、剂量密切相关[14]。课题组在前期通过建立IRP兔模型和兔肛门直肠有限元模型发现[15-16],消痔灵注射后,通过无菌性炎症可使直肠黏膜下层发生纤维化,改变直肠组织的力学性质,以利于粪便排出,从而达到治疗目的;研究还发现,不同浓度的消痔灵产生的纤维化程度不同,对直肠组织力学性质的改变也不同,即不同浓度的消痔灵对IRP排便情况的改善存在差异。然而,当消痔灵的浓度和剂量过低时,其对直肠黏膜的固摄也降低,容易再次出现脱垂;当消痔灵的浓度与剂量过高时,发生组织坏死的风险明显增高[17]。但目前对于消痔灵注射后如何使周围组织发生纤维化的分子生物学过程尚不清楚,其中哪些是影响组织纤维化的关键因素,哪些因素可能诱导组织的坏死,因消痔灵的作用机制不明,对于如何稳固消痔灵治疗的远期疗效,降低复发率,难以从根源上解决。

3 治疗策略

3.1 完善排粪造影检查、改良手术方法 基于IRP该疾病的特性,建议其术前完善排粪造影检查,明确直肠黏膜在近端和远端的脱垂情况。当近端的直肠黏膜也存在脱垂,因肛门镜视野的局限性无法开展手术操作,或可通过肠镜室的协助合作,联合内镜下硬化剂注射术、套扎术、烧灼术等治疗方法。李军等[18-19]在治疗存在高位直肠黏膜内脱垂的患者时,采用内镜下直肠黏膜多点烧灼术,术后便秘症状评分明显降低,在随访术后6、12、18个月的排便情况,均表明其长期治疗效果稳定。

3.2 修复肠道损伤 便秘患者普遍存在泻剂滥用的现状,在消痔灵注射术后,还应考虑到需要修复泻剂造成肠道的损伤。对于泻剂所致的肠道菌群失调和肠黏膜受损,研究发现乳杆菌、双歧杆菌等乳酸菌可用于修复由于长期使用泻药导致的肠道损伤,改善肠道环境,重建肠道稳态[20-21]。Wu H等[22]研究表明罗伊氏乳杆菌通过调节Wnt/β-连环蛋白信号通路,增强肠上皮组织再生能力以修复肠道损伤。

中医学认为本病主要由于中气不足,气机下陷,摄纳失司,造成直肠黏膜难以固摄,随便下移使粪便排出时阻力增大,以致排便困难。因泻剂多含有番泻叶、芦荟、大黄等成分,皆是苦寒峻下之品,易损耗正气,本病病性属虚,长期服用必使本虚愈重,因而,治疗以补为主,以利于恢复肠道功能[23]。比如,脱垂患者常使用的中药黄芪、白术,二者均为益气健脾之药,对其研究发现,黄芪、白术能改善患者的肠道菌群,促进局部组织的修复、再生,降低细胞凋亡,逐渐修复肠黏膜的正常结构[24];以黄芪为君、白术为臣的益气养阴润肠汤可改善局部微循环,促进肠黏膜组织的修复,减少细胞凋亡和色素生成,使黑变的肠黏膜逐渐恢复正常[25];以白术为君、黄芪为臣的益气健脾通便方,此方通过修复损伤的SCF/c-kit信号通路促进ICC增殖,抑制其凋亡,显著提高ICC表达水平,从而恢复肠道的运动功能[26]。除了口服中药治疗,还可配合针刺、艾灸、耳穴压豆、穴位贴敷等中医外治疗法加强疗效。李仲文等[27]认为针灸足三里促阳化气、以气调形的功能主要体现在通过改善黏膜的微循环以促进色素代谢和肠黏膜损伤的修复,增强肠道肌电和迷走神经活性以促进肠道运动功能。除了上述治疗,便秘术后更应加强便秘的科普宣教,提醒患者谨慎自行使用泻剂。

随着我国便秘的患病率不断增加,人们也愈发关注便秘的相关诊疗。对于消痔灵注射术后排便情况仍未改善,以及容易复发等难点问题,术前应完善专科检查以明确诊断,并积极与肠镜室协作开展内镜下治疗,对于存在泻剂滥用的情况,还应在此基础上修复肠道损伤,从而有助于提高临床疗效。因此,课题组后续的研究考虑从以下几方面开展:(1)基于IRP患者可能同时存在近端和远端的直肠黏膜脱垂,以及合并长期服用泻剂的病史,后续可开展相关临床或基础研究,进一步验证并探索IRP的发病机制,以期为IRP型排便困难的临床治疗提供新的思路。(2)消痔灵的作用机制不明,并且目前尚无消痔灵作用机制相关的分子生物学研究,课题组后续可进一步探索其对直肠组织和细胞的生物学调控,以期为消痔灵的治疗难点寻求突破方法。