雷公藤多苷联合达格列净治疗糖尿病肾病的疗效分析

刘艳艳,牟授菡,尹燕志,张加余,吕丛奎

(1.烟台业达医院,山东 烟台 264006;2.滨州医学院,山东 烟台 264003)

糖尿病肾病(DKD)是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病,典型临床特征为进展性蛋白尿和逐渐性肾功能下降,是糖尿病常见且危害性极大的慢性并发症之一[1];糖尿病肾病属于中医学“尿浊”“水肿”等范畴,被现代医家命名为“消渴病肾病”[2]。积极控制血糖及降低蛋白尿是治疗糖尿病肾病的基本策略,单用西药往往疗效欠佳,中西医结合药物联合治疗十分必要,目前中医药已广泛地应用于糖尿病肾病患者,且临床疗效显著[3-5]。

雷公藤多苷是从中药雷公藤中提取的有效成分,具有抗炎和免疫抑制作用,目前药理及临床研究均表明雷公藤多苷可以降低糖尿病肾病尿蛋白水平,进而延缓糖尿病肾病进展[6]。达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLT)2抑制剂的代表药物,不仅可以降低血糖,并能减少尿蛋白,对肾功能具有直接和间接的保护作用[7]。为充分发挥中西医结合优势,进一步提高糖尿病肾病的临床疗效,为此,作者选取2020年1月—2021年6月烟台业达医院临床确诊糖尿病肾病患者120例为观察对象,观察雷公藤多苷联合达格列净在糖尿病肾病治疗中的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月—2021年6月烟台业达医院临床确诊的糖尿病肾病患者120例,纳入标准:①符合2型糖尿病性肾病诊断标准[1],且24 h尿蛋白定量大于0.5 g/24 h,MDRD公式估算肾小球滤过率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR)≥45 mL/(min·1.73m2);②近3月已接受常规降糖药(口服和/或注射胰岛素)治疗,但糖化血红蛋白(HbA1c)在6.5%～10%之间,提示血糖控制欠佳者;③入组前1月内未发生过糖尿病严重并发症(酮症酸中毒、高渗昏迷)者;④患者及家属知情同意参与本研究。排除标准:非2型糖尿病引发的肾脏疾病;肝功能不全者;合并恶性肿瘤、感染性及自身免疫性疾病;合并有心、脑、血液等其他系统严重疾病者;对生育有需求者;对雷公藤多苷、达格列净存在禁忌、过敏者;无自主意识或依从性差者。将入选患者按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组60例。对两组患者一般资料进行整理,其中观察组:男32例,女28例,年龄48～75岁,平均(62.84±8.05)岁,病程1～20年,平均(5.48±1.25)年。对照组:男29例,女31例,年龄51～74岁,平均(63.60±7.72)岁,病程1～17年,平均(5.72±1.10)年,上述资料进行方差同质性检验,组间比较差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。

1.2 方法 两组患者均进行糖尿病基础治疗,予控制血糖、血脂和血压等,同时进行糖尿病健康指导。在此基础上对照组给予达格列净(商品名:安达唐,阿斯利康制药有限公司生产,国药准字J20170040,10 mg/片)口服,10 mg/次,1次/天,早饭前服;观察组给予雷公藤多苷联合达格列净治疗,口服中等剂量雷公藤多苷片(江苏美通制药有限公司,国药准字Z32021007,10 mg/片),剂量为20 mg/次,3次/天,饭后口服,达格列净用药情况与对照组相同。两组患者均连续治疗24个周。

1.3 观察指标 比较观察组和对照组患者治疗前后相关指标变化及不良反应发生率。

1.3.1 临床指标比较 治疗前后,两组患者均在清晨空腹状态下抽取外周血和留取晨尿,进行肾功能指标(血肌酐、人血白蛋白、24 h尿蛋白定量)、代谢指标(空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿酸)、不良反应相关指标(血AST、ALT、血白细胞及尿常规等)检测,其中生化指标采用罗氏全自动生化分析仪(COBAS8000系列C702),血白细胞采用日本希森美康全自动血细胞分析仪(sysmexXN-1000)。

1.3.2 安全性比较 记录24周治疗过程中肝功损害(AST、ALT升高)、血白细胞减少、尿路感染、低血糖等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 肾功能指标比较 治疗前两组患者血肌酐、24 h尿蛋白定量、血白蛋白水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后,两组血肌酐及24 h尿蛋白定量均较治疗前下降,并以观察组下降显著,组间差异有统计学意义(P<0.05);两组血白蛋白均较治疗前上升,以观察组上升显著,组间差异有统计学意义(P<0.05),结果见表1。

表1 两组患者治疗前后肾功能指标对比

2.2 代谢指标比较 治疗前两组患者空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿酸水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后,空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿酸水平均较治疗前下降,但组间比较无统计学差异(P>0.05),结果见表2。

表2 两组患者治疗前后代谢指标对比

2.3 安全性比较 观察组共有5例不良反应(8.33%),其中1例出现低血糖反应、1例血白细胞轻度下降、1例尿路感染、2例转氨酶(ALT、AST)轻度升高;对照组共有4例不良反应(6.67%),其中2例出现低血糖反应、2例尿路感染,两组间差异无统计学意义(P>0.05),结果见表3。

表3 两组患者不良反应发生率对比

3 讨论

国际糖尿病联盟(IDF)发布的2021全球糖尿病地图中提示,中国是成人糖尿病患者最多的国家,患病率为11.2%[8],国内报道糖尿病患者中糖尿病肾病患病率20%～40%,糖尿病肾病在2011年超过肾小球肾炎称为慢性肾脏病的首要病因,并逐渐成为引起终末期肾病的主要病因,也是导致糖尿病患者的主要死亡原因之一[1]。所以预防和延缓糖尿病肾病进展,成为治疗糖尿病的重要举措。

糖尿病肾病的发病机制复杂,目前认为与糖代谢异常、遗传因素、肾小球内压力改变、氧化应激、炎症、纤维化等多种因素相关[9-10];近年来发现肾小球足细胞的结构及功能异常与糖尿病肾病蛋白尿的发生关系密切[11-13];同时研究发现高尿酸血症与2型糖尿病及其并发症的产生亦密切相关,尤其是糖尿病肾病[14-15]。中医学认为,消渴病肾病发病多先天禀赋不足,后天情志、饮食、劳逸等失调,久病失治误治而诱发此病,其病机本虚标实,以虚、瘀、浊为主要病机,并与痰、热、湿、瘀、毒等病理产物互结,逐渐损耗人体正气,从而导致邪盛正衰,最终形成气血阴阳俱虚之证[16-17];现代医家提出“肾络瘀阻、微型癥瘕、肾络伏风、精损络痹”等多种病机学说[18-22]。

雷公藤,味苦、辛,性寒,有大毒,归肝、肾经,有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效,中药药理研究表明其具有良好的免疫抑制作用[23],有“中草药激素”之称。随着雷公藤现代制剂的不断改进,此药疗效增加,毒副作用明显减轻。雷公藤多苷是从雷公藤中提取的有效成分,主要为二萜内酯类化合物、生物碱、三萜类等,包括雷公藤甲素、雷公藤已素、雷公藤红素等,具有有效的抗炎和免疫抑制作用,能减缓肾小球基底膜阴电荷的丧失,保护足细胞,减少免疫复合物沉积,同时抑制肾小球系膜细胞增生,延缓肾小球硬化及肾间质纤维化[24-26]。目前药理及临床研究均表明雷公藤多苷可以降低糖尿病肾病尿蛋白水平,进而延缓糖尿病肾病进展。

SGLT-2抑制剂是一类新型口服降糖药,主要通过抑制肾脏近端小管上的SGLT-2,降低肾脏对葡萄糖的重吸收,进而增加尿糖的排泄,达到降低血糖的目的[27]。除了控制血糖,SGLT-2抑制剂还具有降低肾小球高滤过、抑制RAS系统、减轻炎症和氧化应激等作用,直接降低蛋白尿、保护肾功能;同时还有降低血尿酸、控制体重、降低血压等间接保护肾功能的作用[28-29];具有很好地应用前景,本研究选用达格列净作为SGLT-2抑制剂作为代表药物。

本研究结果显示,治疗24周后,两组患者肾功能指标均较前改善,其中血肌酐及24 h尿蛋白定量较治疗前均有所下降,血白蛋白水平较治疗前有所升高,且观察组肾功能指标改善幅度大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),即,针对糖尿病肾病患者,相对单药应用,雷公藤多苷与达格列净联合应用更有利于改善肾功能。考虑与两者联合用药,通过改善糖代谢异常、降低肾小球内高压力高滤过状态、抑制RAS系统、保护足细胞、抑制炎症、氧化应激和纤维化、降低血尿酸等多方面机制,发挥了多靶点、多通道协同作用有关;两组患者治疗后空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿酸均较治疗前下降,但组间差异无统计学意义(P>0.05),提示联合用药对达格列净降糖、降尿酸效果无影响,考虑与雷公藤多苷对糖尿病肾病患者血糖及尿酸代谢无明显影响。两组患者治疗期间,观察组有5例不良反应(8.33%),其中1例出现低血糖反应、1例血白细胞轻度下降、1例尿路感染、2例转氨酶(ALT、AST)轻度升高,对照组共有4例不良反应(6.67%),其中2例出现低血糖反应、2例尿路感染,但两组间差异无统计学意义(P>0.05),提示雷公藤多苷联合达格列净未增加低血糖、骨髓抑制、尿路感染、肝脏损伤等常见不良反应风险,两者联合用药安全性较高。

在研究过程中,同时对观察组60例患者进行了对应中医症候疗效方面的初步探索,按《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》2007版对该60例患者行中医辨证分型,其中气阴两虚25例、脾肾气虚21例、脾肾阳虚14例,予雷公藤多苷联合达格列净治疗后,24 h尿蛋白定量下降幅度由大到小分别为气阴两虚(39.1%)、脾肾气虚(37.1%)、脾肾阳虚(32.1%),初步考虑其疗效与中医证型有密切关系,气阴两虚>脾肾气虚>脾肾阳虚,可为日后辨证用药提供参考。

本研究由于样本量小、试验评估指标有限、随访时间较短,因此仍有局限和不足之处,需要后期长时间、大样本临床观察,以进一步评估雷公藤多苷联合达格列净治疗糖尿病肾病的远期效果及不良反应;本研究对雷公藤多苷联合达格列净治疗糖尿病肾病相关中医药证对应关系仅进行初步探索,未全面涉及糖尿病肾病所有中医证型,药证对应问题需继续深入研究。

综上所述,雷公藤多苷联合达格列净治疗糖尿病肾病,通过发挥多靶点协同作用,有助于更好的降低患者血肌酐、24 h尿蛋白定量,提高人血白蛋白水平,进而改善肾脏预后,且联合用药未增加相关不良反应发生率;尤其适用于常规药物治疗后仍有血糖控制欠佳、尿蛋白下降未达标、同时合并高尿酸血症的患者,中医辨证为气阴两虚者疗效或更佳,值得在临床推广应用。