滋阴袪脂生发口服液联合丹参酮胶囊辅助治疗雄激素性秃发的临床效果和安全性

刘 维

(广东省中医院皮肤科,广东省广州市 510120)

雄激素性秃发(androgenetic alopecia,AGA)是一种发生于青春期和青春期后的毛发进行性减少性疾病,男女均可发病,男性主要表现为前额发际线后移和/或头顶部毛发进行性减少和变细,也称为男性型秃发[1]。AGA是皮肤科常见的脱发疾病,流行病学调查数据显示,我国男性该病的患病率为21.3%[2],并且发病有年轻化和逐年增多的趋势,不仅有损患者的个人形象、自信心和社会竞争力,而且影响患者的心理健康和生活质量。因此,AGA越来越受到人们的关注和重视,已经成为医疗美容的热点问题。目前该病的治疗方法主要是口服非那雄胺和外用米诺地尔,非那雄胺是2型-5ɑ还原酶抑制剂,可减少睾酮向双氢睾酮转化,而双氢睾酮是导致AGA男性患者毛囊微小化的重要原因[3]。部分患者因担心药物对性功能和生育的影响,以及可能出现乳腺发育等不良反应而拒绝使用非那雄胺,亦有患者因服药期间出现非那雄胺综合征而中断治疗[4],因此亟须寻找临床效果好、安全性高的方法治疗此类患者。本研究探讨口服滋阴袪脂生发口服液及丹参酮胶囊辅助外用5%米诺地尔酊治疗男性AGA的临床治疗效果及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1—10月我院脱发专科门诊收治的82例男性AGA患者为研究对象。纳入标准:(1)符合我院脱发专科门诊制订的诊断标准且Hamilton疾病分级为Ⅰ～Ⅳ级的轻中度AGA患者;(2)符合中医肝肾阴虚的辨证分型[6];(3)年龄为18～50岁的男性患者;(4)病程<5年;(5)近3个月内未局部或系统使用生发药物,未服用类固醇皮质激素、非那雄胺、西咪替丁、螺内酯等有抗雄激素作用的药物及治疗脱发的中药制剂;(6)自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准:(1)近1个月接受过治疗的患者;(2)曾行毛发移植术、富血小板血浆治疗的患者;(3)休止期脱发、弥漫性斑秃、瘢痕性秃发及其他疾病(如头癣、红斑狼疮、梅毒、扁平苔藓、银屑病等)的患者;(4)药物(如化疗药、抗精神病药、抗凝血药、抗甲状腺制剂等)和理化因素(如机械性损伤)等引起脱发的患者;(5)肝肾功能及甲状腺功能异常、糖尿病、恶性肿瘤、心脑血管和造血系统疾病患者;(6)对本研究的药物过敏的患者。剔除标准:在治疗期间加用与研究药物相类似的其他药物影响本研究临床疗效或安全性判断的患者。采用简单随机法按2 ∶1的比例将所有患者分为观察组(n=54)与对照组(n=28)。两组患者的基线资料比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经广东省中医院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组患者基线资料的比较

1.2 诊断标准

1.2.1 我院脱发专科门诊制订的诊断标准:(1)从前额两侧开始头发密度下降,变为纤细、稀疏,逐渐向头顶延伸,额部发际向后退缩,前额变高,形成“高额”,前发际线呈M形;或从头顶部开始脱发,呈渐进性发展,额顶部脱发相互融合;脱发区皮肤光滑、无萎缩,可见纤细的毳毛样发[1]。(2)可伴有头皮油脂分泌增加、头发油腻,或头皮屑明显、头发干燥,伴有瘙痒。(3)疾病分级采用Hamilton分级法[1]。(4)皮肤镜检查示患者额顶部毛发密度减小,毛发粗细不均,毛干的直径差异>20%,可见毳毛增多[5]。

1.2.2 中医辨证分型标准[6]:(1)血热风燥证;(2)湿热熏蒸证;(3)脾肾不足证;(4)肝肾不足证。脱发多有遗传倾向,患者以用脑过度为主,头发稀疏脱落日久,脱发处头皮光滑或遗留少数稀疏细软短发,伴眩晕失眠、记忆力差、腰膝酸软、夜尿频多、苔薄、脉细,偏阴虚者伴口苦、五心烦热、梦多、梦遗、舌质红、苔少、脉细数。

1.3 治疗方法 (1)对照组:外用5%米诺地尔酊(浙江万晟药业有限公司,国药准字H20010714),每次1 mL(含米诺地尔50 mg,约7喷),2次/d,直接喷于头部脱发区,从中心开始向外涂抹,并用手轻轻按摩3～5 min。(2)观察组:在外用5%米诺地尔酊(用法同对照组)的基础上,给予口服滋阴祛脂生发口服液(广东省中医院,粤药制字Z20080109)及口服丹参酮胶囊(河北兴隆希力药业有限公司,国药准字Z13020110),滋阴祛脂生发口服液主要成分为女贞子、旱莲草、桑葚子、何首乌、崩大碗、甘草等,用法为10 mL/次,3次/d;口服丹参酮胶囊用法为4粒/次,3次/d。(3)以2个月为1个疗程,两组患者均连续治疗2个疗程。

1.4 症状评价 分别于治疗前和治疗2个疗程后进行症状评价,由患者本人和主诊医师共同完成。(1)头发脱落根数:采用梳发试验(即嘱患者每周洗头2次,于洗发后的第2天用木梳由后向前梳发10次)记录每次头发脱落的根数,并计算出每月脱发的总根数。(2)头发油腻程度:严重者头发油腻黏着,记6分;中等者头发油亮,记4分;少量者头皮有轻微油腻感,记2分;适中者头皮无明显油腻感,记0分。(3)头皮瘙痒程度:重度者头皮瘙痒剧烈,可见明显抓痕,记6分;中度者头皮经常瘙痒,偶可见散在抓痕,记4分;轻度者头皮时有瘙痒,但抓痕不明显,记2分;无瘙痒者记0分。(4)头皮脱屑程度:大量者搔抓时头屑如雪花掉落,在衣领周围可见到较多头屑,记6分;中量者在头发上可见明显头屑,但在衣领周围未见头屑,记4分;少量者需注意观察才能发现头屑,记2分;无头屑者记0分。(5)头发再生情况:观察两组患者治疗前后脱发区的范围和新生头发的数目、密度、粗细及色泽,脱发区长出>80%新发且为终毛记0分,长出50%～80%新发记2分,长出20%～<50%新发记4分,无明显新发或仅有少许毳毛长出记6分。总积分=头发油腻程度评分+头皮瘙痒程度评分+头皮脱屑程度评分+头发再生情况评分[7]。

1.5 观察指标 (1)临床疗效。治疗4个月后,由患者本人和主诊医师共同进行疗效评价。疗效判定标准[8-9]:① 显效,梳发试验头发脱落根数较治疗前减少>50%,脱发区新发生长较多,头发油腻程度和头皮瘙痒明显减轻,头屑明显减少,总积分下降>70%,基本达到美容效果,患者和医生均较为满意。② 有效,梳发试验头发脱落根数较治疗前减少20%～50%,脱发区普遍有毳毛长出,头发油腻性、头皮瘙痒和头皮脱屑等症状有所改善,总积分下降30%～70%,患者和医生均认为病情好转。③ 无效,梳发试验头发脱落根数较治疗前减少<20%,与治疗前比较变化不明显或只有少许毳毛长出,头发油腻、头皮瘙痒和头皮脱屑等症状均无明显改善,总积分下降<30%,患者对治疗效果不满意。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)不良反应发生情况。记录患者治疗期间不良反应的发生情况,包括胃部不适(如胃胀、胃痛、恶心、反酸)、皮肤过敏反应等。

1.6 统计学分析 采用SPSS 27.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,两组间比较采用两独立样本t检验;计数资料以例数和百分比表示,两组间比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

治疗4个月后,观察组的总有效率为87.04%,高于对照组的64.29%(χ2=5.508,P=0.022),见表2。两组患者治疗期间均未发生不良反应。

表2 两组患者临床疗效的比较[n(%)]

3 讨 论

除遗传因素外,全身和局部雄激素代谢的异常改变是AGA发病机制的重要环节[3]。米诺地尔为治疗AGA的一线外用药,具有促进患者毛发生长的作用。该药可通过上调毛乳头细胞血管内皮细胞生长因子mRNA的表达,增加毛囊的血供,还可激活三磷酸腺苷敏感性钾通道,延长毛囊生长期,刺激毛囊上皮细胞增殖和分化,抑制细胞凋亡[10]。此外,米诺地尔还可通过抑制雄激素受体的功能,降低雄激素受体蛋白的表达水平和稳定性,减少雄激素对毛囊产生的萎缩微型化作用,抑制毛发变细、变软和脱落[10-11]。祖国医学认为“发为肾之候”“发为血之余”,肝藏血,肾藏精,肾为先天之本,其华在发,肝肾同源,即精血同源,肝肾精血相互滋生,共为毛发生长代谢所必需。“岭南皮肤圣手”国医大师禤国维教授认为,现代社会生活节奏快,患者由于精神压力大,作息不规律,经常熬夜,烦劳过度,劳伤肝肾,相火亢旺,日久灼伤阴液,肾阴暗耗于下,相火浮亢于上,致阴阳失衡;肾阴亏虚,精血不足,则毛发生长无源,发失濡养而脱落[12]。滋阴袪脂生发口服液是根据禤国维教授的经验方结合现代药理学研制而成的内服中药生发制剂。方中女贞子具有滋补肝肾之阴的功效,《本草备要》谓之能“益肝肾,安五脏,强腰膝,明耳目,乌髭发”,其性平味甘苦,为清补之品,补而不腻[13]。旱莲草味甘酸性寒,除可益肝肾养阴、生须黑发外,尚能泄热凉血,李时珍在《本草纲目》中指出其“强阴,健腰膝,变白发”[14],《本草备要》亦谓之“补肾止血,黑发乌髭”[13]。女贞子、旱莲草二药均入肝肾经,相须为用,合为二至丸,为本方君药。《医方集解》认为二至丸“补腰膝,壮筋骨,强阴肾,乌髭发,价廉而功大”[15]。桑葚子益肝肾,养阴血,乌须发,《本草求真》谓之“治能除热养阴止渴,乌须黑发”,亦云:“女贞……为补虚上品,可以滋水黑发。如古方之用旱莲草、桑葚子同入以治虚损。”[16]何首乌可补肝肾、益精血,《开宝本草》谓其“益血气,黑髭鬓”[17],《本草纲目》谓之“能养血益肝,固精益肾,健筋骨,乌髭发,为滋补良药”[14],桑葚子、何首乌二者共为臣药。崩大碗又名积雪草,归肝、脾、肾经,具有清热生津的功效,为佐药。甘草补脾益气,调和诸药为使。众药合用,共奏滋肾益肝、启窍生发之功。

现代药理学及实验研究发现,女贞子、甘草酸对体外培养的小鼠触须毛囊有明显的促生长作用,女贞子及其主要有效成分齐墩果酸可促进毛囊肝细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子mRNA的表达[18-19]。何首乌、女贞子等中药混合煎剂,能在一定程度上抑制体外培养的猪毛囊内细胞凋亡,延缓生长期毛囊进入退行期[20]。女贞子醇提物可提高小鼠毛发质量,增加毛囊数量,降低皮肤组织中雄激素含量,对雄激素性脱发模型小鼠毛发生长具有一定促进作用[21]。何首乌提取物可以增加胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子和血管内皮细胞生长因子等的表达,逆转双氢睾酮的雄激素效应,并通过激活毛乳头细胞来延长毛囊生长期和/或延迟其进入退行期[22]。甘草提取物能显著促进毛乳头细胞分泌血管内皮细胞生长因子,增加细胞内血管内皮细胞生长因子mRNA的表达,促进毛发生长[23]。一项体外培养研究结果显示,积雪草提取物可增加人真皮乳头细胞中相关特征基因的表达,并能下调磷酸化信号传导及转录激活因子水平,激活人真皮乳头细胞,诱导头发生长[24]。

丹参酮胶囊是由从中药丹参中提取的脂溶性有效成分制成,其主要成分隐丹参酮可能通过细胞外信号调节激酶/转录因子c-Fos/细胞色素P450C17酶通路下调雄激素合成关键酶的表达,从而降低雄激素水平[25-26]。研究表明,丹参酮具有类雌激素活性、抗雄性激素效应、改善微循环和抑菌抗炎的作用[27],并可能通过抑制皮脂腺细胞增殖及脂质合成而发挥抗皮脂腺活性的作用[28],减少皮脂分泌。此外,丹参酮为天然的植物性雌激素,既具有与合成性激素相似的药理作用,又可以避免合成性激素的一些副作用[29]。AGA患者常伴发脂溢性皮炎、毛囊炎和头皮瘙痒,因此丹参酮胶囊在治疗AGA的同时,还有改善皮脂溢出及头皮炎症反应的效果。

目前,AGA的常用治疗方法为外用米诺地尔和口服非那雄胺且须长期用药,患者一方面因担心长期口服西药有较大的副作用而感到焦虑且不愿意继续口服非那雄胺治疗,另一方面又希望能尽快改善病情、避免病情加重而有较强的求治愿望。基于上述原因,本研究探讨单纯外用5%米诺地尔酊治疗(对照组)与外用5%米诺地尔酊联合口服滋阴袪脂生发口服和丹参酮胶囊(观察组)治疗AGA的临床效果和安全性。 结果显示,观察组的总有效率为87.04%,高于对照组的64.29%(P<0.05),且两组患者治疗期间均未发生不良反应,提示观察组临床疗效优于对照组,两种治疗方法的安全性相似。因此,对于由于个人原因无法或不愿使用非那雄胺、证属肝肾阴虚型的轻中度男性AGA患者,可考虑选择外用5%米诺地尔酊并辅以口服滋阴袪脂生发口服液联合丹参酮胶囊作为替代疗法。

综上所述,相较于单纯外用5%米诺地尔酊,加用口服滋阴袪脂生发口服液和丹参酮胶囊辅助治疗男性AGA患者的临床效果更佳,且两种治疗方法的安全性相似,本研究为由于个人原因无法或不愿意口服非那雄胺的男性AGA患者的治疗提供了新思路。