米诺地尔治疗雄激素秃发机制的研究进展

王 雪， 苗 勇， 刘秉承， 陈超越， 樊哲祥， 胡志奇

作者单位：510515 广东 广州，南方医科大学附属南方医院 整形外科

综 述

米诺地尔治疗雄激素秃发机制的研究进展

王 雪， 苗 勇， 刘秉承， 陈超越， 樊哲祥， 胡志奇

雄激素秃发； 米诺地尔； Wnt信号通路

1 雄激素源性秃发

脱发是一个世界性的皮肤问题，约有50%的成年男性受到脱发的困扰，其中雄激素源性秃发(androgenetic alopecia， AGA)是最常见的一种脱发类型[1]。雄激素源性秃发又称雄激素秃发、男性秃发，是一种雄激素依赖的多基因遗传病，主要表现为青春期后头发密度进行性减少，生长期缩短，毛乳头变小，毛乳头细胞、角质细胞及黑色素细胞活性降低，头发逐渐由终毛转化成毳毛直至脱落[2-3]。雄激素秃发严重影响脱发患者的形象外貌，对其生活、工作、婚姻生活等都会带来众多负面影响，使患者产生消极情绪甚至巨大心理压力，如自卑、焦虑、抑郁等。每年用于脱发治疗行业的费用可高达数十亿美元[4]。

2 雄激素秃发的药物治疗

2.1 口服非那雄胺 5aⅡ型还原酶可将睾酮不可逆地还原为活性更强的二氢睾酮(dihydrotestosterone， DHT)，睾酮及DHT都可与雄激素受体结合进而影响雄激素依赖的基因的转录，但DHT与雄激素受体的亲和力更强，是睾酮的4倍。非那雄胺是一种合成的5a还原酶抑制剂，可选择性的抑制5aⅡ型还原酶[2]。先天性缺失5aⅡ型还原酶的男性无雄激素秃发，而5aⅡ型还原酶活性增加且DHT水平较高的男性则出现雄激素秃发[5]。口服非那雄胺其可迅速降低头皮及血液中DHT的浓度，高达60%以上。1879例雄秃患者随机双盲对照实验证明,每天口服1 mg非那雄胺可显著增加毛发数量提高头皮覆盖率，口服非那雄胺2年有效率约为66%。非那雄胺经过肝脏代谢，肝功能差的患者需谨慎服用，且非那雄胺有较多的不良反应，如性欲减退、勃起障碍及射精障碍，停止服药后，这些不良反应将会逐渐消失[6]。

2.2 局部外用米诺地尔 米诺地尔是20世纪70年代研制的一种钾通道开放剂，主要用于治疗顽固性高血压。由于临床上口服米诺地尔可引起多毛现象[7]，因此，被用于治疗脱发。实验表明，局部外用米诺地尔可显著促进毛发生长，大规模的临床实验证明米诺地尔治疗雄激素秃发是安全的[8]，2%及5%的米诺地尔相继被FDA批准用于治疗雄激素秃发[9]。局部外用米诺地尔简单易行，且不会像口服药物对机体带来其他不良反应，因此，已被广泛用于临床。

虽然米诺地尔已被广泛用于治疗雄激素秃发，但其依然存在疗效不稳定性，仅有约 50%的雄激素秃发患者使用米诺地尔有效。其原因可能在于米诺地尔治疗雄激素秃发的机制尚不明确，笔者就其可能的治疗机制做相关探讨，以便为米诺地尔的机制研究提供更好的思路。

3 米诺地尔可能通过以下多种方式促进毛发生长

3.1 改变毛囊生长周期 Mori等通过用米诺地尔涂抹小鼠背部皮肤进行体外实验，表明未经米诺地尔处理的鼠毛发第3周期的静止期为20 d，而经米诺地尔处理的静止期可缩短为1～2 d，证明米诺地尔可以缩短毛发生长的静止期，但对生长期无明显作用[10]。Courtois 等研究表明，雄激素秃发患者头皮中毛发生长期持续时间逐渐下降，且毛囊向微型化发展，患者经米诺地尔治疗后毛发长度增加，证明米诺地尔可以延长毛囊生长期[11]。秃发患者局部外用米诺地尔实验显示，米诺地尔可以增加毛囊生长期/静止期的比率[11]，从而促进毛发生长。因此认为米诺地尔可以通过延长毛囊生长期，缩短静止期，增加毛囊生长期/静止期比率来促进毛发生长。

3.2 细胞扩增作用 Boyera等用不同浓度的米诺地尔体外培养人上皮细胞或者毛囊上皮细胞，发现在微摩尔浓度下米诺地尔刺激所有细胞类型增殖，而在毫摩尔浓度下抑制细胞扩增[12]。然而尚有多项研究认为，米诺地尔仅对毛囊上皮细胞起作用，而对无毛囊的人表皮上皮细胞体外培养无名明显刺激作用。Han等[13]用米诺地尔刺激体外培养的毛乳头细胞证实，米诺地尔不仅可以使毛乳头细胞扩增，且可以通过增加ERK及AKT(调控细胞增殖和生长)的磷酸化提高毛乳头细胞存活率，并通过提高 Bcl-2/Bax的比率来抑制细胞凋亡。因此，米诺地尔可以通过促进毛囊细胞扩增，抑制细胞凋亡来促进毛发的生长。

4 米诺地尔治疗雄激素秃发的机制

4.1 开放钾离子通道 米诺地尔治疗高血压主要通过其硫酸盐代谢物，其是一种钾离子通道开放剂，可激活 ATP 敏感的钾通道, 使钾通道开放,细胞内钾离子外流, 抑制了钙离子进入，使血管舒张，从而使血压下降[14]。KATP通道广泛分布于心脏、肝脏、血管平滑肌、中枢神经系统等多种组织及细胞中，KATP通道的激活在早期细胞增殖中是必需的。如果米诺地尔是通过开放K+通道来促进毛发生长，那么应用除米诺地尔外的其他K通道开放剂也应该可以达到促进毛发生长的目的，但Buhl等用米诺地尔及其他3种钾离子通道开放剂局部应用于恒河猴秃发部位，在经过20周治疗后Moxidil及其他2种钾离子通道开放剂都可以刺激毛发生长，但是另外一种钾离子通道开放剂RP-49 356却对毛发生长无明显作用。86Rb+在钾离子通道中是一种类似K的离子，用86Rb+标记小鼠触须毛囊细胞，但米诺地尔并没有使86Rb+流出增加。因此，目前对于米诺地尔是否通过开放钾离子通道作用仍有争议。

4.2 扩张血管和开放毛细血管窗 毛发生长依靠血管网供给营养，毛囊周围毛细血管网在毛囊生长期增多，退行期及静止期减少。生长期毛囊根部围绕有大量毛细血管且血管壁上存在毛细血管窗，然而静止期毛囊根部仅有少量无开窗的毛细血管。SAKITA等对小鼠局部应用米诺地尔后认为，米诺地尔可以使生长期毛囊毛球部毛细血管扩张，血管窗开放增加，局部血流供应增多。因此，部分研究者认为米诺地尔可以增加毛囊血流供应，从而促进毛发生长。

4.3 血管内皮生长因子作用 Yano等发现，小鼠毛囊生长期毛细血管的增多与毛囊外毛根鞘中VEGF表达相关，当毛囊外毛根鞘上皮细胞中VEGF过表达时，会使毛囊周围毛细血管生成增加，进而使毛发再生增多、再生毛干直径增加，且米诺地尔处理后的毛囊细胞中VEGF mRNA及蛋白表达呈米诺地尔浓度依赖性[14]。VEGF处理的鼠背部毛发较对照组增长更快，毛发更粗[15]。因此，认为VEGF可促进血管发生及形成，增加血供，进而促进毛发生长。扩张血管、开放毛细血管窗及血管内皮生长因子机制都认为米诺地尔可以通过增加局部血供来促进毛发生长，然而对于临床其他血管扩张药物，却未见有可以促进毛发生长的报道，因此，我们认为，以上机制尚不能明确解释米诺地尔治疗雄激素秃发的机制。

5 米诺地尔治疗雄激素秃发的可能机制探讨

Wnt信号通路在生长、发育、代谢及干细胞维持等生物过程中发挥重要作用。Wnt/β-catenin信号通路又叫经典Wnt信号途径，可被Wnt蛋白激活。Wnt蛋白主要通过自分泌和旁分泌作用与细胞膜上的受体结合，当Wnt/β-catenin信号通路被激活后，使细胞质内β-catenin的降解被抑制，细胞质核内β-catenin聚集，与TCF/LEF转录因子家族作用，调控细胞增殖、分化及凋亡[16]。

Wnt/β-catenin信号通道在毛囊发育和周期循环中有重要作用。小鼠胚胎上皮中β-catenin的缺失会抑制毛囊的形成，而在成熟毛囊中β-catenin的过表达可诱导毛囊重建。Wnt/β-catenin信号的激活可以促进毛囊上皮细胞的增殖分化，从而刺激毛干的生长[17]。Enshell-Seijffers等[18]研究认为，β-catenin在小鼠毛发生长期毛乳头细胞中活跃，且β-catenin基因的缺失会诱导毛发过早进入退行期，而维持β-catenin的激活可使毛乳头细胞保持生长期特性，延长毛发生长期。通过比较米诺地尔与Wnt信号对毛囊的作用，二者的作用极其相似，体外均能促进毛囊上皮细胞增值和分化，增强毛乳头细胞功能；体内均能延长毛发生长期。因此，我们猜想米诺地尔治疗脱发的机制是通过激活Wnt/b-catenin信号通道而实现的。

在此理论基础上，Kwack等[19]用米诺地尔刺激小鼠脱毛后的背部皮肤，结果显示米诺地尔可延长小鼠毛发生长期延缓退行期，在米诺地尔处理后的人毛乳头细胞核中β-catenin积聚增多，GSK3b、PKA 和 PKB磷酸化增加，且米诺地尔可诱导Axin2、Lef-1和EP2表达增加，因此认为米诺地尔可通过激活人毛乳头细胞中的Wnt/β-catenin信号通路来治疗雄激素秃发。该试验认为，毛乳头细胞是米诺地尔作用的靶细胞，Wnt蛋白主要由毛囊上皮细胞分泌，David等认为在毛囊角质细胞中表达的Wnt蛋白可激活毛乳头细胞中的β-catenin，进而来调控Wnt信号通路；毛乳头细胞中β-catenin的激活贯穿整个毛囊生长期，从而来维持毛乳头邻近细胞的增殖及毛干的形成[18]。因此，该机制作用靶细胞是毛乳头细胞,还是毛囊上皮细胞尚不能明确。

自20世纪80年代米诺地尔问世后，便有大量针对米诺地尔治疗雄激素秃发机制研究，然而每个假说都尚不能完整地解释米诺地尔的作用机制。笔者就其可能机制展开讨论。近年来，Wnt信号通路对毛囊的作用研究越来越多，且米诺地尔对毛囊的作用与Wnt信号极其相似，均能促进毛囊上皮细胞增值和分化、增强毛乳头细胞功能、延长毛发生长期，我们猜想米诺地尔治疗脱发的机制是通过激活Wnt/β-catenin信号通道而实现的。然而,该机制作用靶细胞是毛乳头细胞,还是毛囊上皮细胞仍不能明确，需进一步实验来研究证实。研究米诺地尔的作用机制，可以为提高米诺地尔有效率,使米诺地尔在临床上更好地发挥治疗效果提供强有力的理论基础。

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国家自然科学基金资助项目(31170949)；广东省自然科学基金资助项目(S2012010009454)

作者单位：510515 广东 广州，南方医科大学附属南方医院 整形外科

王 雪(1989-)，女，河南商丘人，博士研究生.

胡志奇，510515，南方医科大学附属南方医院 整形外科，电子信箱：doctorhzqnew@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.07.005

2015-03-02)