低频重复经颅磁刺激和失眠认知行为疗法治疗儿童失眠症的临床效果和安全性对比▲

蒋 硕 周 勇 游 佳 王秀丽

[西南医科大学附属自贡医院(自贡市精神卫生中心)睡眠医学中心,四川省自贡市 643020]

失眠症是最常见的儿童睡眠障碍性疾病[1],经常失眠不仅影响儿童自身的生长发育、认知功能、行为和情绪调节,还会对患儿的父母及整个家庭造成负面影响[2-3],故需要对儿童失眠症进行积极地干预。目前,失眠认知行为疗法(cognitive behavioral therapy for insomnia,CBT-I)是治疗慢性失眠的一线非药物治疗手段,但其有起效相对较慢、对治疗师要求较高、对患儿配合度要求高及患儿依从性差等缺点[4-5]。低频重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)对失眠症有确切的疗效[6],但目前针对儿童的研究相对较少。本文比较低频rTMS和CBT-I治疗儿童失眠症的效果和安全性,为儿童失眠症的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取于2018年7月至2020年7月在我院就诊的68例失眠症患儿作为研究对象。纳入标准:(1)符合《国际睡眠障碍分类》[7]中失眠症的诊断标准(由不少于2名精神科副主任医师进行诊断);(2)除其他精神障碍引起的失眠症外;(3)已经和父母分床睡;(4)入组前行多导睡眠监测排除异态睡眠、睡眠相关性运动障碍、睡眠呼吸障碍等其他睡眠障碍。排除标准:(1)合并其他精神障碍疾病者;(2)接受过镇静催眠药物治疗者或停止相关药物治疗时间少于2周者;(3)体内有金属植入者;(4)合并重要脏器严重损害者;(5)在本研究过程中提前终止治疗者。采用随机数字表法将患儿分为研究组1、研究组2、研究组3和对照组,其中研究组1有17例,研究组2有18例,研究组3有17例,对照组有16例。研究组1中男童9例、女童8例,患儿年龄7～12(9.55±1.28)岁,病程6～9(7.15±0.82)个月;研究组2中男童9例、女童9例,患儿年龄7～12(9.21±1.60)岁,病程6～9(7.53±1.02)个月;研究组3中男童9例、女童8例,患儿年龄7～12(9.01±1.36)岁,病程7～9(7.95±0.82)个月;对照组中男童8例、女童8例,患儿年龄7～12(9.54±1.53)岁,病程6～9(7.53±0.85)个月。4组患儿上述基线资料差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究已获得我院医学伦理委员会审批,所有患儿的法定监护人均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 研究组:选择武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产的CCY-Ⅰ型经颅磁治疗仪进行治疗,线圈为8字形刺激线圈,刺激强度最高的位置在双线圈中央(相切点)。治疗过程中将线圈紧贴患儿右侧前额叶背外侧区对应的皮肤。给予研究组低频(频率为1 Hz)rTMS刺激右侧前额叶背外侧区的皮质,采用90%的运动阈值,研究组1、研究组2、研究组3的刺激数目分别为1 000次、1 200次、1 400次。治疗频率均为1次/d,每次30 min,每周5次,共治疗8周。由已接受过专业培训的同一名物理治疗技师对研究组患儿开展治疗。3个研究组患儿均完成8周的治疗。

1.2.2 对照组:由1名接受过CBT-I系统培训并取得培训证书的心理治疗师按照CBT-I标准流程对对照组患儿开展治疗,治疗内容主要包括睡眠限制、认知疗法、刺激控制、睡眠卫生教育、松弛疗法[8],治疗频率为每周1次,每次40 min,共治疗8周。第1周,进行睡眠卫生教育,向家属及患儿介绍影响睡眠的因素、如何做睡眠日志和限制卧床休息时间,并布置家庭作业。第2周,回顾睡眠日志和睡眠影响因素,反馈家庭作业,给予上床睡觉时间建议,进行放松练习,并布置家庭作业。第3周至第4周,回顾睡眠日志和睡眠影响因素,反馈家庭作业,同时进行认知重组练习,学习放松技术,布置家庭作业。第5周至第6周,回顾睡眠日志和影响睡眠因素,调整睡眠时间及睡眠建议,进行认知重组练习,学习刺激控制技术,布置家庭作业。第7周,回顾睡眠日志和影响睡眠因素,调整睡眠时间及睡眠建议,学习如何预防失眠复发,布置家庭作业。第8周,回顾睡眠日志和影响睡眠因素,调整睡眠时间及睡眠建议,进行归纳总结,学习如何预防失眠复发。对照组患儿均完成8周的治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 多导睡眠监测参数:于治疗前、治疗第8周末对4组患儿各行1次多导睡眠监测。由经过统一培训的精神科护士安装多导睡眠监测仪,由睡眠多导技师进行数据读取与分析。行多导睡眠监测前所有患儿均在睡眠监测室适应1～2个夜晚以排除首夜效应。整个睡眠监测时间为监测当日20时至次日7时。记录仪选择Philips Respironics公司生产的Alice 6 LDE型多导睡眠记录仪。脑电图导联包括C3/A2、C4/A1、O2/A1、O1/A2(采用国际10-20系统标准电极放置法)。眼电图的2个导联分别安置于右眼外眦向外、向上约1 cm处及左眼外眦向下、向外约1 cm处,参考电极放置于双耳垂。肌电图的2个导联分别放置于下颌中线旁开约1.5 cm处,通过记录颌肌的肌电活动来判断快速眼动睡眠情况。放置导联时先用导电膏固定电极,再用纸胶布固定,以保证监测期间电极接触良好[9]。

多导睡眠监测参数:(1)睡眠进程,包括总记录时间、实际睡眠总时间、睡眠潜伏期、觉醒时间、觉醒次数、睡眠效率、快速眼动睡眠潜伏期;(2)睡眠分期,根据美国睡眠医学研究会睡眠及其相关事件判读手册,将睡眠分为非快速眼动睡眠期及快速眼动睡眠期[10],非快速眼动睡眠期包括非快速眼动睡眠1期、非快速眼动睡眠2期、非快速眼动睡眠3期及非快速眼动睡眠4期(非快速眼动睡眠3期和非快速眼动睡眠4期属于深睡眠,分析时将这两阶段合为1个单位统计,即非快速眼动睡眠3期)。

1.3.2 匹兹堡睡眠质量指数和儿童睡眠习惯问卷评分:于治疗前、治疗第8周末采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)[11]和儿童睡眠习惯问卷(Children′s Sleep Habits Questionnaire,CSHQ)[12]评估4组患儿睡眠质量的总体情况。(1)PSQI是最常用的回顾性自我评估问卷,由患儿父母协助患儿完成,该问卷用于评估患儿近1个月的睡眠质量。PSQI包括19个自评和5个他评条目,其中第19个自评条目和5个他评条目不参与计分,第1～18个条目组成7个成分,每个成分按4个等级(0～3分)进行计分,各成分得分总和为PSQI总分,总分范围为0～21分,总分越高表示睡眠质量越差。(2)CSHQ由患儿父母根据患儿近1个月以来具有代表性的1周的睡眠状况来填写,目的是调查患儿近1个月睡眠障碍的发生频率。该量表由45个题目组成,其中有33个题目计分。计分题目可归纳为8个维度,即就寝习惯不良、睡眠焦虑、睡眠持续时间不规律、睡眠呼吸障碍、异态睡眠、白天嗜睡、夜醒、入睡潜伏期延长,每个题目按3个等级进行评分,“偶尔”记为 1 分、“有时”记为 2 分、“通常”记为 3 分,总分为33～99分。CSHQ 总分越高表示睡眠质量越差,总分>41分表示睡眠质量不良。其中,患儿的睡眠时间通过向患儿父母了解患儿就寝及起床时间来计算。

1.3.3 不良反应发生情况:观察并记录4组患儿在整个治疗过程中不良反应的发生情况,包括患儿主诉的任何躯体不适及躯体不适的具体表现。

1.4 统计学分析 采用EpiData 3.02软件建立数据库,双人双录入数据。采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示,多组间比较若方差齐则采用单因素方差分析(多重比较采用SNK-q检验),若方差不齐则采用Brown-Forsythe方差分析,两两比较采用Dunnett′s T3 检验,组内比较采用配对t检验;计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后4组患儿多导睡眠监测参数的比较 在睡眠进程方面:治疗前4组患儿的睡眠进程参数差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗第8周末,4组患儿的实际睡眠总时间、睡眠潜伏期、觉醒时间、觉醒次数、睡眠效率及快速眼动睡眠潜伏期均较治疗前改善(均P<0.05);研究组3患儿的实际睡眠总时间较研究组1及对照组增加,觉醒次数及快速眼动睡眠潜伏期均较研究组1、研究组2及对照组减少或缩短(均P<0.05)。见表 1。

在睡眠分期方面:治疗前4组患儿的睡眠分期参数差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗第8周末,4组患儿的非快速眼动睡眠1期、快速眼动睡眠期均较治疗前改善,研究组2和研究组3患儿的非快速眼动睡眠3期均较治疗前延长(均P<0.05);研究组3患儿的非快速眼动睡眠1期较对照组缩短,非快速眼动睡眠3期较研究组1、研究组2及对照组延长,快速眼动睡眠期较研究组1及对照组延长(均P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后4组患儿多导睡眠监测参数的比较(x±s)

2.2 治疗前后4组患儿的PSQI总分比较 治疗前,4组患儿的PSQI总分差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗第8周末,4组患儿的PSQI总分均较治疗前降低,且研究组1、研究组2和研究组3的PSQI总分均较对照组降低(均P<0.05),但3个研究组的PSQI总分差异并无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后4组患儿的PSQI总分比较(x±s,分)

2.3 治疗前后4组患儿的CSHQ总分比较 治疗前,4组患儿的CSHQ总分差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗第8周末,4组患儿的CSHQ总分均较治疗前降低,且研究组3的CSHQ总分较对照组降低(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后4组患儿的CSHQ总分比较(x±s,分)

2.4 4组患儿的不良反应发生情况 对照组无不良反应发生;研究组1、研究组2、研究组3分别有1例(5.88%)、2例(11.11%)、1例(5.88%)患儿出现不良反应,主要为线圈接触部位轻微疼痛和轻微头晕,多在治疗后3 d内出现,约第2周开始上述不良反应基本消失。4组患儿不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=2.093,P=0.553)。

3 讨 论

近年来儿童失眠症越来越常见,有研究表明,5%～30%的学龄初期儿童和4%～13%的青少年会出现失眠症状[13]。一项大型纵向研究的结果表明,早期睡眠问题会导致后期情绪和行为问题的进展[14]。慢性失眠不仅会对认知发展、情绪调节和注意力产生有害影响,还会对学习能力产生负面影响。对于儿童失眠症,目前缺乏长期药物治疗有效性和安全性的循证证据[15-16],患儿还需要承担严重不良药物反应和神经发育受损的风险,因此药物治疗并非第一选择。CBT-I虽然是目前慢性失眠的一线非药物治疗手段,但其存在一定的缺点,且患儿治疗的依从性差。因此,探寻其他更合适的治疗方法很重要。

研究表明,儿童失眠症多表现为短暂事件的发生频率增加,即出现较多的短暂觉醒和短暂微觉醒,而非长时间的清醒[17]。Pellicciari等[18]发现低频rTMS可以诱导睡眠慢波活动逐步增强,Huang等[19]的研究表明rTMS可以提高睡眠效率和延长睡眠总时间。Sánchez-Escandón等[20]通过多导睡眠监测发现,进行rTMS治疗后患者的睡眠潜伏期缩短,且觉醒次数减少。有学者发现,刺激右侧前额叶背外侧皮质区对睡眠的改善效果优于刺激其他脑区[21]。故本研究采用低频rTMS刺激右侧前额叶背外侧皮质区,观察该方法治疗儿童失眠症的临床效果。结果显示,治疗第8周末,4组患儿的实际睡眠总时间、睡眠潜伏期、觉醒时间、觉醒次数、睡眠效率及快速眼动睡眠潜伏期均较治疗前改善,且研究组3患儿的实际睡眠总时间较研究组1及对照组增加,觉醒次数和快速眼动睡眠潜伏期均较其他3组减少或缩短(均P<0.05);4组患儿的非快速眼动睡眠1期、快速眼动睡眠期均较治疗前改善,研究组2和研究组3患儿的非快速眼动睡眠3期均较治疗前改善,且研究组3患儿的非快速眼动睡眠1期较对照组缩短,非快速眼动睡眠3期较其他3组延长,快速眼动睡眠期较研究组1及对照组延长(均P<0.05)。上述结果表明,使用低频rTMS作用于患儿右侧前额叶背外侧皮质区可以改善患儿睡眠,效果优于CBT-I,其中进行1 400次刺激的干预效果相对更好。这可能是因为低频rTMS可通过降低患儿大脑神经兴奋性,增强睡眠慢波活动,减少非快速眼动睡眠期各阶段之间的转换、快速眼动睡眠期睡眠的中断,从而减少觉醒次数及对睡眠的干扰,进而提高睡眠质量。同时,我们发现失眠症患儿经低频rTMS治疗后,睡眠潜伏期波动在15～45 min,快速眼动睡眠潜伏期缩短,觉醒次数也减少,且非快速眼动睡眠1期、非快速眼动睡眠2期缩短,非快速眼动睡眠3期和快速眼动睡眠期相应延长,每个睡眠周期结构亦相对趋于完整。这可能与低频rTMS可以调节褪黑素的合成和分泌,从而调节昼夜节律的稳态有关[22]。

本研究结果还提示,单次低频rTMS达到阈值后,其疗效主要与单次低频rTMS数目有关,即低频rTMS数目越多,神经抑制效果越明显,对多个脑区的过度活跃调控效果就越好,患儿的睡眠持续时间越长、睡眠效率越高,这与国外学者的研究结果[23]相似。低频rTMS通过反复刺激大脑,增加Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期睡眠慢波的波幅,改善功能区紊乱,从而逐步恢复原有的昼夜节律稳态并进一步增加睡眠深度。因此,在一定范围内增加低频rTMS数目,可获得更为明显的治疗效果。

此外,本研究中,治疗第8周末,4组患儿的PSQI总分及CSHQ总分均较治疗前降低(均P<0.05),且3个研究组患儿的PSQI总分及研究组3患儿的CSHQ总分均较对照组降低(均P<0.05)。这提示经低频rTMS和CBT-I治疗后,患儿容易形成较好的睡眠习惯,睡眠总体质量提高,两者形成良性循环,且低频rTMS的治疗效果优于CBT-I。本研究结果还显示,4组患儿的不良反应发生率均低于10%,且差异无统计学意义(P>0.05),表明低频rTMS对失眠障碍患儿的副作用小,可接受度高。

综上所述,低频rTMS可以缩短失眠症患儿的入睡时间,减少其觉醒次数,改善其睡眠质量和睡眠习惯,效果优于CBT-I,且不良反应少,患儿接受度高,值得临床应用推广。但本研究存在一定的不足:研究样本量较小,缺少对不同刺激部位的对比研究,未对患儿开展长期随访,未针对治疗停止后的疗效持续时间和复发情况开展深入研究。今后可针对上述问题开展研究。