我院毒性中药超剂量使用情况分析及干预措施*

左文，王新，王慧，李婷

徐州市中医院 药学部，徐州221003

毒性中药是指治疗剂量范围小、安全性低、用之不当或超量使用，即可对机体产生功能性或器质性损害的中药[1]。《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）和《江苏省中药饮片炮制规范》（以下简称《炮规》）沿用历代本草的记载，在有毒中药材或饮片[性味与归经]项下标注“有大毒”“有毒”或“有小毒”。现行的2020 版《药典》一部[2]共收录毒性中药83种，其中包括大毒品种10 个、有毒品种42 个、小毒品种31 个。2020 版《炮规》[3]共收录毒性中药47种，其中大毒品种3 个、有毒品种19 个、小毒品种25 个。

本院现有中药饮片568种，其中毒性中药58种，包括大毒品种1 个、有毒品种30 个、小毒品种27 个。笔者处方点评中发现，含毒性中药处方存在超剂量、超疗程等问题，故通过医院信息系统对本院2021 年毒性中药处方使用情况进行统计分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

应用门诊中药房信息系统检索2021 年含毒性中药的全部处方。

1.2 数据统计

统计口服毒性中药处方超剂量使用情况，包括品种、处方数、超量比例及程度等；统计临床科室超疗程使用毒性中药的情况，包括超疗程处方数、比例、超疗程天数等；统计毒性中药联用情况，对不合理联用进行分析。

2 结果

2.1 毒性中药超剂量使用问题

2021 年中药饮片处方共200 802张，含毒性中药处方27 309张，占门诊处方总数的13.6%。用法为口服的毒性中药处方25 581张，超剂量使用8033张，占比31.4%。主要涉及品种及具体情况见表1。

表1 口服毒性中药超剂量使用排序表

从表中可以看出，制川乌、制草乌、炒蜂房、烫水蛭、透骨草等5 味中药超剂量问题最严重，超量比例达90%以上，尤其制川乌、制草乌几乎每张处方都超剂量使用，且超过《药典》规定剂量一倍以上。

2.2 毒性中药疗程过长问题

《医院处方点评管理规范（试行）》中规定，无特殊情况下，门诊处方超过7 日用量，急诊处方超过3日用量属于不规范处方[4]。2021 年含毒性中药的处方27 309张，其中超疗程处方4779张，占比17.5%，科室分布差异明显，具体见表2。

表2 临床科室超疗程使用毒性中药排序表

肿瘤内科、妇科、内分泌科超疗程处方位列前三，占所有超疗程处方的62.4%；随后是皮肤科、中医急诊、消化内科、名医堂、神经内科、骨伤科、呼吸内科分列第四到十位，前十名科室超疗程处方占总数的90%。其中，肿瘤内科超疗程问题最复杂，超疗程处方占比近40%，超14 日、28 日处方占同类总数的52.1%、69.7%。肿瘤患者往往需要长期慢调，处方疗程普遍较长，符合可适当延长处方用量的情形，不宜过度限制，下文再具体讨论。

2.3 毒性中药联用问题

2021 年口服毒性中药处方25 581张，其中含两种及两种以上毒性中药的处方共计7528张，占比29.4%。常见联用情况见表3。

表3 毒性中药常见联用情况排序表

本院毒性中药联用最主要的问题还是超剂量用药。常见的联用超量情况见表4。

表4 毒性中药超剂量联合情况排序表

3 讨论

3.1 毒性中药处方超规定剂量问题

中药饮片超剂量使用问题普遍存在，比如本院制川乌临床常用剂量为10 g，超药典剂量上限3.33倍，这与文献报道情况相似[6，7]。究其原因主要包括：①饮片质量的不可控性。当前中药质量受人工种植、环境改变、炮制不当等诸多因素影响，其疗效与过去相比存在差异。如在产业化生产过程中，按照传统炮制方法，制川乌中剧毒的双酯型生物碱含量降低的同时，有效成分单酯型生物碱亦可能水解过多而低于规定限量要求，导致临床疗效降低，用量加大[8]。②患者病情变化以及对药物敏感度下降。有些患者病势急、病程长、病情重，甚至因长期用药出现耐药情况，为保证临床疗效，医生会加大剂量。③个别医生存在用药误区，认为中药口服安全性较高，不良反应发生率低，从而忽略了标准规定的剂量范围。

3.2 毒性中药处方超疗程问题

《医院处方点评管理规范（试行）》指出，慢性病、老年病或特殊情况下可以适当延长处方用量[4]。尤其近两年受新冠疫情影响，为预防交叉感染，减少患者就医次数，医院下文适度放宽门诊处方疗程，中药处方最多可开具30 付。统计中发现肿瘤内科存在60 付、90 付的“超大处方”，且方中常有壁虎、川楝子、龙葵等毒性中药，对于免疫力差，消化、代谢功能较弱的肿瘤病人而言能否承受，会不会引起蓄积中毒，必须引起重视。

比如川楝子具有广谱抗肿瘤作用，但同时具有肝、肾毒性。川楝素既是其有效成分，又是毒性成分，在体内易蓄积，且肝脏蓄积量较高，病理变化也比其他组织器官更明显[9，10]。李文华等研究发现[11]，连续90 天灌胃给予大鼠川楝子提取物，血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和尿液尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（Nacetyl-β-D-glocosaminidase，NAG）均升高，病理检查可见肝、肾组织产生不同程度的损伤，并存在剂量依赖性。长期使用川楝子，给药剂量越大，肝、肾功能指标升高越多，病理学改变越明显。因此，临床使用川楝子应严控量程，用量宜控制在5～10 g，疗程应不超过14天，以免发生蓄积性中毒，肝肾功能不全者慎用。

3.3 毒性中药联用超量问题

一般认为，无配伍禁忌的毒性中药，在规定的用法用量范围内联用基本安全。但当联用品种存在有毒成分相同、中毒机理相似或作用靶器官一致时，超量使用会导致不良反应发生几率增加，存在安全风险。

比如，本院艾叶与吴茱萸联用主要在妇科，用于月经不调属寒凝气滞血瘀证，其中吴茱萸用量多为8、10 g，艾叶开具10、15 g，存在超剂量问题。吴茱萸与艾叶均含有挥发油类成分，对肝脏具有损害作用[12]。尹利顺等发现[13]，不同浓度的吴茱萸挥发油灌胃大鼠35 天后，大鼠肝脏均出现损伤，表现为AST和ALT 值升高，肝细胞呈水样改变，肝脏间质细胞水肿。对艾叶中不同成分的肝毒性作用研究表明，挥发油成分的肝损伤最明显，可引起大鼠或小鼠血清中AST、ALT、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）和总胆红素（total bilirubin，TBil）值升高，光镜下观察肝细胞水肿、坏死[14，15]。由此可见，两药毒性成分相似，作用靶器官相同，不合理联用可能引起肝毒性，甚至造成不可逆损伤。

3.4 配伍禁忌及特殊人群用药问题

本院毒性中药与组方药物存在配伍禁忌的情况，即附子与半夏的炮制品（清半夏、法半夏、姜半夏）联用，主要使用科室是中医急诊内科，用于脾肾阳虚证。两者相伍违反“十八反”规定，但同用古来有之[16]。现代毒理学研究结果表明[17]，两药炮制后联用，毒性未见明显增强，但病理状态下配伍应用是否合理需要进一步深入研究。考虑到患者的个体差异，药物的炮制是否到位等因素，建议医生在常量下谨慎使用。

关于特殊人群用药，重点关注肝肾功能不全患者应避免使用具有肝、肾毒性的药物。据统计，本院58 个毒性中药，除去土荆皮、硫黄、雄黄等一般外用的3 个品种，31 种具有肝毒性、肾毒性或者肝肾毒性。其中，大毒品种即雷公藤；有毒品种16个，包括朱砂、蜈蚣、苍耳子、常山、商陆等；小毒品种14个，包括川楝子、艾叶、吴茱萸、细辛、黄药子等。这些品种用量过大或累积服药量过多，可能造成肝肾功能损伤。临床使用时应严格控制剂量，做好用药交代，必要时进行肝肾功能监测。

4 建议

4.1 医院统一管理，制定毒性中药使用规范

医院药事管理委员会对毒性中药分级管理，根据毒性强弱，设置剂量放宽程度。“有小毒”中药，允许超标准规定剂量上限的1 倍使用，但疗程不得超过14日，且联用毒性中药不得超量；“有毒”中药，原则上不得超量使用，但在治疗特定疾病有循证依据的或长期临床实践证明安全有效的，可向医务部门申请放宽使用量程；“有大毒”中药，因其毒性强、治疗窗窄，不允许超量使用。

4.2 完善信息系统，协助毒性中药处方的合理开具

维护信息系统，针对毒性中药实现以下功能：①查询功能。提供毒药分级、用法用量、毒性靶器官、中毒临床表现、特殊人群用药禁忌以及患者既往就诊信息，尤其是肝肾功能检测报告，供医生综合考量，合理用药。②提示和禁止功能。医生开具毒药处方出现超剂量、不合理配伍等问题自动弹框提醒；存在系统设置的用药禁忌时，直接弹框禁止，不得开具。

毒性中药临床使用过程中必须严格遵循中医药理论指导，合理辨证论治、遣方选药，规范用法用量，最大程度地发挥毒性中药的疗效，并提倡中病即止，保证患者用药安全。