肝硬化肝细胞癌患者行大范围肝切除术后的护肝药物临床应用分析*

刘淑君，王经琳，刘金春，任昊桢，杜瑶，葛卫红，陈大宇**

1南京中医药大学 中西医结合鼓楼临床医学院，南京 210008；南京大学医学院附属鼓楼医院2药学部;3南京临床药学中心;4肝胆与肝移植外科，南京210008

肝细胞癌、肝血管瘤或肝内胆管结石等良恶性病变的一线治疗均为外科行肝切除术。随着外科手术的发展以及相关理念的革新，肝切除术后的围术期死亡率大幅下降，但术中肝门阻断导致的缺血性再灌注损伤，以及手术应激反应、肝细胞受损等，仍然可能进一步导致肝切除后肝功能衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF），而PHLF 也是肝切除术后导致死亡的主要并发症之一[1]。由于大范围肝切除术（至少切除三个肝段）切除肝组织范围较大，创面较广，对于肝内胆道及血管处理要求更高，其发生PHLF 的风险显著高于其他肝切除手术[1]。慢性肝脏疾病如病毒性肝炎等，也是影响肝脏功能储备的重要因素，肝硬化进展为肝细胞癌的患者肝功能与肝细胞再生能力进一步严重受损，增加发生PHLF 的风险，而在此基础上行大范围肝切除的患者，面临更高的PHLF 风险。

加速康复外科可降低PHLF 的风险，国内外已发布相应指南及共识[2，3]，但近年来对于肝切除围术期肝功能保护药的使用，临床证据依然较少，研究年代也较为久远，患者异质性大，现有共识和指南也未得出一致结论[4]，因此在临床实践中，医生常经验性地使用保肝药。而肝硬化肝癌患者肝储备功能差，行大范围肝切除后发生肝衰竭的风险显著高于其他患者。因此本研究对肝硬化肝细胞癌患者行大范围肝切除术后的护肝药物用药方案进行分析。

1 研究方法

1.1 一般资料

本研究为单中心回顾性研究，所纳入患者为2020 年1 月～2022 年6 月南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆胰中心收治的住院患者。纳入标准：①年龄≥18 岁；②行大范围肝切除手术（至少切除三个肝段）；③使用护肝药物；④诊断包含肝硬化；⑤术后病理提示为肝细胞癌。排除标准：①药物使用时间未满72 h；②术前因活动性肝炎而使用肝功能保护药；③术前存在休克等危重症；④因外科手术原因术后48 h 内二次手术；⑤伴发其他恶性肿瘤。本研究经南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2020-139-01），该研究的试验设计和方案充分考虑安全性和公平性，其研究内容和结果不会对研究对象造成伤害和风险，不存在利益冲突。

1.2 数据收集

本研究收集患者的基础病情等信息，包括年龄、性别、主诊断及需要手术的肝脏疾病信息、基础疾病史（糖尿病、高血压等）、身体质量指数（body mass index，BMI）、吲哚菁绿试验结果、饮酒史等；收集患者的手术信息，包括手术类型、肝脏切除的范围、手术时长、术中输血、手术后剩余肝体积百分比、肝门阻断次数；收集药物治疗信息，包括术后护肝药物方案、液体入量、抗生素治疗时长；同时收集患者的围术期生化血液检查，包括丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TB）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、血清白蛋白（albumin，ALB）、血肌酐（serum creatinine，Scr），并计算肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCr）、Child-pugh 评分、终末期肝病预后预测模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分。

国际肝外科研究组（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）对PHLF 定义为肝脏维持其合成、排泄和解毒功能受损，表现为术后第5 天时TB 和PT 值升高且未能恢复到术前水平被认为有肝衰竭倾向[5，6]。根据其是否需要额外医疗介入进行严重性分级，A 级为无需额外医疗介入可逐步恢复，B级可能需要额外药物治疗手段，C 级为需要进行侵入性操作。同时分析患者住院时长以及围术期并发症，包括但不限于感染性并发症、胸腹腔积液等。

1.3 统计学分析

采用SPSS SE 26.0 软件对数据进行统计学分析。组间计数资料分布采用卡方检验。计量资料的比较，符合正态分布的数据采用t 检验，数据以（）表示；不符合正态分布的样本非参数Mann-Whitney U 检验，数据以中位数（四分位间距）表示。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 研究结果

2.1 病例情况分析

2020 年1 月～2022 年6月，本中心共收治肝癌肝硬化手术患者223例，其中148 例进行了大范围肝切除，再排除20 例（15 例术前进行了保肝治疗，2 例术前即存在严重感染，2 例因外科手术原因术后48 h 内再次手术，1 例伴发其他恶性肿瘤），最终纳入128 例患者。其中，共有67 例仅使用了乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）注射液这一种护肝药物，占所有患者的52.3%。在所有的护肝药物方案中，使用NAC 注射液的患者也占比最高，达到了123例，占96.1%。在联用护肝药物的患者中，手术时间以及术中肝门阻断时间均较单药治疗组长，腹腔镜手术的比例较低，预计剩余肝脏体积百分比较小，术中输血量较大，同时术后ALT 较高，以上组间指标的差异均具有统计学意义，而其他患者基础情况差异无统计学意义，见表1。

表1 患者一般资料

2.2 临床结局及并发症分析

所有患者的中位住院时长为15 d，单药治疗组与联合用药组差异无统计学意义。联合用药组PHLF 发生率显著高于单药治疗组（P=0.035），但是差异主要为A 级PHLF。在其他术后并发症方面，积液和感染的发生率最高。联合用药组积液发生率显著高于单药治疗组（P=0.021），而感染发生率显著低于单药治疗组（P ＜0.001）。见表2。

表2 患者的术后并发症[n（%）]

2.3 联合用药患者分析

在两种护肝药物联用方面，使用NAC 注射液作为护肝方案的基础上，联合使用多烯磷脂酰胆碱注射液者26 例（占6.5%）；联合使用异甘草酸镁注射液14 例（占3.5%）；联合使用注射用腺苷蛋氨酸13 例（占3.5%）。还有5 例选择非NAC 注射液为基础的护肝方案，其中3 例使用异甘草酸镁注射液与注射用腺苷蛋氨酸，1 例使用异甘草酸镁注射液与多烯磷脂酰胆碱注射液，1 例使用多烯磷脂酰胆碱注射液与注射用腺苷蛋氨酸的方案，见表3。

表3 两种保肝药物联合用药方案患者术后并发症[n（%）]

3 例患者联合使用三种护肝药物，1 例术后静脉予以NAC 注射液、异甘草酸镁注射液和注射用腺苷蛋氨酸，1 例术后静脉予以NAC 注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液和注射用腺苷蛋氨酸，1 例术后静脉予以NAC 注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液和异甘草酸镁注射液，3 例患者均恢复良好。

3 讨论

减少PHLF 的发生是肝切除围术期使用护肝药物治疗的主要目标。2019 年陈琳等[7]实施的一项多中心调查提示，我国使用最多的三种肝脏保护药物为抗炎类、解毒类以及必需磷脂类。NAC 作为解毒类药物的代表，其预防术后肝衰竭的主要机制是针对缺血再灌注损伤生成大量氧自由基的清除能力，以及用于对谷胱甘肽消耗的补充，除此以外还有研究证明其有抗炎、改善微循环等作用[8]。虽然存在诸多争议，但是NAC 因其对缺血再灌注损伤的保护机制，仍然是现行国内外临床实践中用来预防PHLF 应用最为广泛的药物，临床研究也证明了其在肝切除手术围术期中的疗效[9]。虽然NAC 最早用于对乙酰氨基酚的中毒解救[10]，但是越来越多的研究发现该药对于其他类型的肝损伤也具有保护作用。研究显示[11]，NAC 在以产生氧自由基为主要损伤机制的肝细胞损伤中存在积极作用，可扩张微循环，改善肝脏血液动力学，保证氧气供应，减少肝细胞受损。多烯磷脂酰胆碱注射液为磷脂类药物的代表。在肝细胞受损时，细胞膜受损导致ALT 入血增加，多烯磷脂酰胆碱则通过直接影响受损的肝细胞膜结构，促进肝组织再生，因此该药被广泛用于治疗与脂肪性肝炎和药物性肝损等各种肝脏疾病相关的ALT 升高[12]，还可以通过调节氧化平衡、抑制炎症因子对非酒精性肝炎发挥治疗作用。本中心使用的抗炎类药物主要为异甘草酸镁注射液，它具有肾上腺皮质激素样作用，可以广泛抑制各种病因介导的相关炎症反应，达到抗炎、保护肝脏细胞膜、减轻免疫病理反应，从而减轻药物、病毒及手术引起的肝损害[7]。

既往研究指出[13]，腹腔镜手术能使肝切除患者获益，开放手术对于患者肝功能影响可能较大，这符合本研究发现的开放手术患者中联合使用护肝药物更多的趋势和考虑。本研究发现，对于非腹腔镜手术、手术及肝门阻断时间长、预留肝脏体积百分比较小的患者，医师可能考虑术中肝脏创伤较大，因而倾向于选择联合应用护肝药物。同时在术后检查肝功能发现，ALT 水平更高的患者也更倾向于联合应用护肝药物。而对于这些术中肝脏受损更严重的患者，其PHLF 的发生率确实更高，但是B级或C 级PHLF 发生率并没有显著升高，因此联合应用护肝药物可能更好地促进患者肝功能恢复。

联合使用两种保肝药物的患者中以NAC 注射液与多烯磷脂酰胆碱注射液、NAC 注射液与异甘草酸镁注射液以及NAC 注射液与注射用腺苷蛋氨酸三种方案居多。根据本研究分析发现，NAC 注射液与多烯磷脂酰胆碱注射液联用后发生积液的概率较高（61.5%），与陈琳等[7]报道的联合使用护肝药物可能增加胸、腹腔积液的发生率相符。其具体机制尚不明确，但是仍然需要在临床治疗中密切关注。同样的，NAC 注射液与多烯磷脂酰胆碱注射液联用方案似乎增加了电解质紊乱发生率（42.3%），这可能与胸腹腔积液发生率增高有关，其具体机制仍需进一步探索。感染性并发症的发生率方面，两药联用相较单药治疗更低，尤其是NAC 注射液与多烯磷脂酰胆碱注射液联用的方案，这可能与不同药物通过不同的炎症通路调节机体自身免疫反应，进而减少感染的发生有关。但是这种获益似乎在NAC注射液与注射用腺苷蛋氨酸的联用方案中没有体现（38.5%），可能是因为使用注射用腺苷蛋氨酸的患者可能合并一定程度的胆道炎症，同时注射用腺苷蛋氨酸不具备其他保肝药物的炎症调节作用。

3 例采用三联护肝方案的患者，术中均进行了较长时间的肝门阻断，最终经术后监护均未出现C级PHLF。3 例患者的联用方案均以改善缺血再灌注损伤的NAC 注射液以及促进肝细胞修复的多烯磷脂酰胆碱注射液为基础，其中，患者A 和患者B 在术后第1 天肝功能检查中均出现了胆红素升高的情况，因此联合使用了注射用腺苷蛋氨酸改善胆汁淤积，而患者C 并未出现胆红素升高，而是以术后第1 天的ALT 升高以及凝血功能异常为主要类型，因此联用的药物为可以减轻炎症反应的异甘草酸镁注射液。3 例患者在三联保肝药物的治疗下虽然在术后达到了PHLF 的诊断标准，其中1 例患者更是出现了凝血功能严重异常以及上消化道出血，但是在及时药物治疗处置后未再出现并发症。3 例患者住院时长分别为11、14、15 d，均未显著延长，且均未出现术后感染性并发症，由此可见对于术中肝损较重的患者进行针对不同机制的联合保肝治疗可能促进患者的顺利恢复。

综上所述，肝硬化肝癌患者接受大范围肝切除后可能因肝储备功能不足导致更严重的术后并发症；对于手术中肝脏损伤更严重的患者，联合使用护肝药物与单药治疗相比，虽然A 级PHLF 以及术后积液的发生率较高，但B 级或C 级的发生率无显著差异，且能减少术后感染性并发症的发生，改善预后。但是本研究为单中心回顾性研究，且患者治疗方案较多，不能很好确定某一种方案的具体获益，进一步将考虑进行干预研究及多中心研究，确定联合用药方案，研究具体方案对患者的获益。