泼尼松联合局部注射曲安奈德对早期食管癌ESD术后食管狭窄的疗效和安全性研究

靳芳莉 赵治国 曹智博 钤培国

食管癌为临床常见肿瘤,其病死率较高,居恶性肿瘤第6位[1]。手术治疗食管癌的切除率可达90%[2-3],但患者5年生存率较低。近年来,随着内镜技术的不断发展进步以及食管癌早诊早治的普及,早期食管癌的诊断率不断提高,内镜黏膜下剥离术(ESD)作为早期食管癌的主要治疗方法对早期食管癌的切除率可超过90%[4],同时也一些并发症如术中术后的出血穿孔、术后食管狭窄等,一般的并发症经过处理可获得满意的效果,但术后食管狭窄,严重影响生活质量,可能需要长期反复治疗,给患者造成生理、心理和经济负担。糖皮质激素能减少脯氨酰羟化酶活化,对胶原酶激活有促进作用,从而减轻机体炎症反应以降低组织胶原含量,减少瘢痕形成,一定程度上对ESD术后食管狭窄有预防作用[5]。泼尼松为常用糖皮质激素,能有效抑制结缔组织生长[6]。曲安奈德为皮质类固醇药物,具有收缩血管及抗炎作用,当两类药物合用时可产生协同作用,能抑制炎症介质产生,减轻机体上皮屏障的损伤[7]。但目前将泼尼松与曲安奈德联合用于早期食管癌ESD术后以预防食管狭窄的效果尚有待分析。为此,本研究探究泼尼松联合局部注射曲安奈德对早期食管癌患者ESD术后食管狭窄的预防和治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至2022年1月于我院行ESD术的76例早期食管癌且术后发生食管狭窄的患者。纳入标准:符合《中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见》标准[8]且经检查确诊为早期食管癌或高级别上皮内瘤变,病变范围小于3/4周径,接受ESD手术治疗,术后病理侧切缘、底切缘均为阴性,术后首次发生食管狭窄症状,经内镜活检确诊为纤维狭窄,影像学检查与内镜活检排除癌变。排除标准:凝血功能异常患者,合并重要脏器功能障碍患者,长期使用糖皮质激素患者,糖皮质激素禁忌患者,ESD术后追加外科手术患者,术后追加放疗患者。分为对照组与研究组,各38例。对照组男性24例,女性14;年龄为35～67岁,平均(55.61±7.03)岁;吞咽困难持续时间为5～15 d,平均(8.14±2.03)d。研究组男性22例,女性16例;年龄为35～67岁,平均(55.24±7.22)岁;吞咽困难持续时间为5～15 d,平均(8.31±2.15)d。两组资料无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

ESD治疗:术前完善血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、血糖、心电图、胸部CT等检查,术前禁食8 h禁水6 h,所有患者均采用气管插管全身麻醉,左侧卧位,术中连接CO2泵,手术按标准化流程操作,由经验丰富的内镜医师完成。术中出血采用内镜下高频电止血钳凝固止血。两组均于病灶ESD切除完毕后于残余上皮处给予醋酸曲安奈德注射液黏膜下注射(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H33020762,规格5 ml∶50 mg),每点注射0.5 ml,每点间隔1 cm注射。术后均给予留置胃管、禁食水72 h,给予静脉补液、应用质子泵抑制剂、2代头孢菌素预防感染,术后72 h后开始进食流质食物逐渐过渡至正常饮食。研究组术后第3 d口服醋酸泼尼松片(国药集团容生制药有限公司,国药准字H41020636,规格5 mg)30 mg,后每隔1周减量5 mg,直至停药。

ESD术后食管狭窄治疗:两组均采用内镜下球囊扩张治疗。对照组:扩张术后禁食1天,给予静脉补液,口服标准剂量质子泵抑制剂治疗。研究组在常规治疗基础上给予泼尼松与局部注射曲安奈联合治疗,两组均在常规治疗基础上,于扩张后在胃镜下行黏膜下注射,经活检孔插入注射针至食管狭窄撕裂部位,于0、3、6、9点钟方向多点分次注射醋酸曲安奈德注射液(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H33020762,规格5 ml∶50 mg),每点注射0.5 ml,每点间隔1 cm注射。操作结束后观察食管有无明显的出血、穿孔等,后吸气退镜。研究组术后第3 d口服醋酸泼尼松片(国药集团容生制药有限公司,国药准字H41020636,规格5 mg)30 mg,后每隔1周减量5 mg,直至停药。

1.3 观察指标

记录术后首次内镜扩张距ESD的时间及内镜扩张次数。

并发症:记录患者治疗期间发生的出血、穿孔等情况。

Stooler分级评估:正常为0级,计0分;可进软食为Ⅰ级,计1分;可进半流食为Ⅱ级,计2分;仅能进流食为Ⅲ级,计3分;不能进食为Ⅳ级,计4分。分数越高代表吞咽功能越差。

疗效评估标准:Stooler分级在Ⅰ级或下降最少2个等级,管腔直径超过1.5 cm为显效;Stooler分级在Ⅱ级或下降至少1个等级,管腔直径在0.8～1.5 cm为有效;Stooler分级无显著变化,管腔直径不足0.8 cm为无效。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组扩张相关指标比较

研究组扩张次数少于对照组,首次扩张距ESD时间长于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组扩张相关指标比较

2.2 扩张治疗后两组并发症比较

对照组3例出血、3例穿孔,研究组分别为1例、0例,研究组并发症发生率(2.63%)低于对照组(15.79%)(P<0.05),见表2。

表2 两组并发症比较/例

2.3 两组吞咽功能比较

扩张治疗后两组吞咽Stooler分级评分均较治疗前下降,且研究组评分低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组吞咽功能比较

2.4 两组疗效比较

扩张治疗后,对照组显效11例、有效16例、无效11例,研究组分别为23例、12例、3例,研究组有效率(92.11%)高于对照组(71.05%)(P<0.05),见表4。

表4 两组疗效比较/例

3 讨论

ESD目前为食管癌前病变与早期食管癌标准治疗方式,但存在一定潜在风险。随着ESD技术发展成熟,病变大小对临床不再有挑战性,但超过3/4周病变ESD术后食管狭窄率高达90%[9],为临床研究重点。食管ESD术后狭窄导致患者吞咽困难,食管狭窄若得不到及时处理,患者无法正常进食,生活质量严重下降[10-11]。常规的球囊或探条扩张,常需反复多次进行,切每次治疗间隔时间短效果差,增加患者痛苦与经济负担,且扩张过程食管易发生出血与穿孔等风险。故预防ESD术后食管狭窄对改善患者预后极为重要。

早期食管癌ESD术后黏膜层缺失导致失去上皮屏障功能,诱发严重的炎症反应,通过损伤食管深层肌纤维和肌间神经丛导致肌层萎缩和纤维化[12],同时愈合过程中胶原纤维形成引起食管黏膜下层和固有肌层的纤维化和瘢痕化,导致食管壁的弹性和顺应性进一步降低,导致食管狭窄的形成[13]。泼尼松为糖皮质激素,能有效抑制结缔组织增生,可降低细胞膜与毛细血管通透性,减少组织炎症物质渗出,并抑制体内毒性物质与组胺生生与释放[14]。曲安奈德为醋酸酯衍生物,属于中效衍生物,能有效抑制炎症因子释放,诱导抗炎途径,还能抑制胶原形成以提高其分解,能有效减少瘢痕组织增生情况[15],降低患者术后纤维形成,对食管狭窄有改善作用[16-17]。两类药物联合作用于食管组织能发挥药物协同作用,具有较强的抗炎作用,能降低炎症物质渗出以减少瘢痕组织增生,降低狭窄率[18]。研究组术后内镜扩张次数少于对照组,首次扩张距ESD时间长于对照组,原因为ESD术后使用局部注射能加强药物在创面浸润效果,提高药物吸收以发挥抗炎效果,最大程度抑制细胞产生有丝分裂以抑制DNA合成,有效延长ESD术后扩张时间[19]。研究组扩张次数少于对照组,术后黏膜上皮细胞生成的胶原纤维堆积,产生的收缩效应而导致狭窄[20],食管狭窄情况缓解后局部注射曲安奈德能提高损伤组织愈合情况,进而减少内镜扩张次数。术后第3 d口服泼尼松能产生抗炎作用,两种药物联合过程中,曲安奈德延长药物作用时间,由于药物的协同作用以促进蛋白质分解转为糖,减少葡萄糖利用率,并根据蛋白质与糖代谢对食管部位的瘢痕增生产生阻碍作用。两类药物能有效加强药物在体内作用时间,减少炎症物质渗出,对组织愈合有促进作用,显著缩短住院时间。瘢痕组织血管增生下降能降低食物与胃酸等物质对机体的刺激,减少出血、穿孔等并发症情况。 提示泼尼松联合曲安奈德能有效降低患者术后食管狭窄情况,改善其扩张效果。两种药物联合用于预防早期食管癌患者ESD术后食管狭窄的效果较高。

综上所述,泼尼松联合局部注射曲安奈德能有效预防早期食管癌患者ESD术后食管狭窄,改善扩张效果,改善吞咽情况以提高预后,术后无明显严重并发症,可作为临床治疗首选方式之一。