CYP2D6 基因多态性对美托洛尔治疗急性心肌梗死的药效影响研究

贺秀华， 翟华季， 贾亚丹， 徐炳欣， 郭鹏召， 吴文迅， 吴帆*

（1 许昌市中心医院 心内科， 河南 许昌 461001； 2 许昌市中心医院 药学部， 河南 许昌 461001；3 河南中医药大学， 河南 郑州 450046）

美托洛尔是临床上治疗高血压、 心肌梗死、 心绞痛等心血管疾病的主要用药之一， 有助于改善心血管疾病患者的临床症状， 延缓病情进展。 但在实际临床中， 美托洛尔的治疗效果存在明显的个体化差异， 这与CYP2D6 基因多态性密切相关。 有研究［1］指出， CYP2D6 是一种具有基因多态性的代谢酶基因，其参与了介导美托洛尔α-羟基化途径和O-脱甲基化过程，CYP2D6 基因缺失或插入可引起酶活性的改变， 导致美托洛尔血药浓度变化， 影响临床疗效。 本研究探讨CYP2D6 基因多态性对美托洛尔治疗急性心肌梗死药效的影响， 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020 年1 月至2021 年12 月期间我院收治的68 例急性心肌梗死患者为研究对象， 其中男性41 例， 女性27 例； 年龄45 ～74 （60.13 ± 7.76） 岁； 基础疾病： 高血压47例， 糖尿病11 例， 高脂血症25 例。

1.2 治疗方法①美托洛尔治疗： 患者入院后均进行生命体征监测， 包括血压、 心率、 脉搏等， 并检测心功能指标。 所有患者均给予美托洛尔缓释片 （生产厂家： 阿斯利康制药有限公司， 国药准字J20100098， 规格47.5 mg） 口服治疗， 每天1次， 每 次47.5 mg， 连 续 用 药1 个 月 后 进 行 疗 效 评 估。 ②CYP2D6 基因检测及分组： 采集所有患者静脉血2 ～3 mL， 以一次性真空EDTA 抗凝管收集， 采集后置于4 ℃的低温冰箱中保存待测。 24 h 内采用数字荧光分子杂交法进行CYP2D6 基因检测， 测序反应试剂盒由北京华夏时代基因科技发展有限公司提供， 检测步骤严格按照试剂盒说明书执行。 根据CYP2D6 基因检测结果， 按CYP2D6*10 （100C→T） 位点进行分组， 将入组的68 例患者分为CC 组 （野生型， CYP2D6*1／*1）、 CT 组（杂 合 突 变 型， CYP2D6*1／*10） 和TT 组 （纯 合 突 变 型，CYP2D6*10／*10）。

1.3 观察指标①采用GE 公司生产的Vivid 7 超声诊断仪检测三组患者治疗前后的心功能指标， 包括舒张末左心室内径（LVEDD） 和左心室射血分数 （LVEF）。 ②比较三组患者治疗前后的心肌肌钙蛋白T （cTnT） 和N－末端脑钠肽前体 （NTproBNP）。 ③在服用美托洛尔后4 h 时， 采用高效液相色谱法检测并比较三组患者的美托洛尔血药浓度。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0 处理数据。 计量资料以±s表示， 多组间比较采用方差分析， 两两比较采用SNK－q 检验；计数资料以n （%） 表示， 采用χ2检验。 P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能指标根据CYP2D6 基因检测结果， CC 组18 例，CT 组27 例， TT 组23 例。 治 疗 后， CC 组 患 者 的LVEDD、LVEF 与治疗前比较， 差异无统计学意义 （P ＞0.05）； 治疗后，CT 组、 TT 组的LVEDD 均显著低于治疗前， LVEF 均显著高于治疗前 （P ＜0.05）； 治疗后， TT 组患者的LVEDD 显著低于CC组和CT 组， LVEF 显著高于CC 组和CT 组 （P ＜0.05）。 见表1。

表1 三组患者的心功能指标比较 （±s）

表1 三组患者的心功能指标比较 （±s）

注： 与本组治疗前比较， *P <0.05； 与TT 组比较， #P <0.05。

组别 n LVEDD （mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后TT 组 23 53.86±3.19 47.06±2.88* 37.03±5.42 45.59±4.01*CT 组 27 54.01±3.34 49.86±2.57*# 35.99±5.72 42.97±4.08*#CC 组 18 53.72±3.13 51.74±2.94# 37.28±5.51 40.27±4.63#F 0.147 2.846 0.206 3.357 LVEF （%）0.875 0.031 0.762 0.012 P

2.2 cTnT 和NT－proBNP 水平治疗后， 三组患者的cTnT、NT－proBNP 均显著低于治疗前， 且TT 组患者的cTnT、 NTproBNP 水平均显著低于CC 组和CT 组， 差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表2。

表2 三组患者的cTnT 和NT－proBNP 比较 （±s）

表2 三组患者的cTnT 和NT－proBNP 比较 （±s）

注： 与本组治疗前比较， *P <0.05； 与TT 组比较， #P <0.05。

组别 n cTnT （μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后TT 组 23 0.71±0.23 0.21±0.08* 476.71±80.25 266.49±30.57*CT 组 27 0.71±0.26 0.40±0.11*# 480.39±67.54 289.34±41.24*#CC 组 18 0.73±0.24 0.46±0.19*# 475.27±74.63 313.57±50.28*#F 0.105 3.961 0.224 4.748 NT-proBNP （ng/L）0.892 0.001 0.713 0.000 P

2.3 美托洛尔血药浓度TT 组的美托洛尔血药浓度为 （51.24 ±11.67） ng／mL， 显著高于CC 组的 （25.74 ± 6.37） ng／mL 和CT组的 （30.74 ± 4.16） ng／mL， 差异有统计学意义 （P ＜0.05）。

3 讨论

CYP2D6 是一种具有基因多态性的P450 系氧化代谢酶， 参与了β 受体阻滞剂、 抗压、 抗抑郁、 抗心律失常等多种药物的代谢。 有研究［2］指出， 目前已发现CYP2D6 变异位点数多达70 多个， CYP2D6 基因突变可导致酶活性及数量的改变， 影响药物代谢。 现阶段， 高选择性β 受体阻滞剂已被广泛推荐为治疗心肌梗死的主要用药， 可有效改善患者的心率变异性， 缓解临床症状。 美托洛尔是临床常用的β 受体阻滞剂， 该药物可通过竞争性、 可逆性地与β 肾上腺素能受体结合， 抑制交感神经紧张性活动， 进而降低心脏收缩能力， 减少心肌耗氧量， 改善冠状动脉血流灌注。 研究［3］表明， 美托洛尔进入机体后有三条代谢途径， 即α－羟基化、 O-脱甲基化以及N－脱烷基化， 其中α－羟基化和O-脱甲基化均与CYP2D6 的催化有关。 理论上，CYP2D6 基因突变可能导致美托洛尔在机体的代谢途径改变，影响药代动力学。 张峰等［4］的研究表明， 经CYP2D6 基因多态性检测后给予不同剂量美托洛尔用药治疗， 更利于改善患者的左室重构和心功能， 提高临床疗效。

本研究结果显示， TT 组患者治疗后的LVEDD 低于CC 组和CT 组， LVEF 高于CC 组和CT 组 （P ＜0.05）， 提示CYP2D6基因多态性对美托洛尔治疗急性心肌梗死的效果具有显著的影响， 相同剂量美托洛尔治疗CYP2D6 纯合突变型 （TT 组） 的效果更优， 更利于改善患者的心功能， 与张英等［5］的研究结果一致。 NT－proBNP 是由心肌细胞分泌的一种心脏神经激素， 可反映梗死局部室壁张力变化； 同时， 该物质的升高预示着左心室舒张末压升高［6］。 cTnT 属于一种心肌收缩调节蛋白， 是临床诊断心肌梗死的有效指标， 具有较高的敏感性和特异性。 本研究结果显示， TT 组患者治疗后的cTnT、 NT－proBNP 水平均低 于CC 组 和CT 组 （P ＜0.05）， 提 示 美 托 洛 尔 可 有 效 降 低CYP2D6 纯合突变型 （TT 组） 患者的cTnT、 NT－proBNP 水平。另外， 本研究结果显示， TT 组患者的美托洛尔血药浓度高于CC 组和CT 组， 表明CYP2D6 基因多态性对美托洛尔治疗急性心肌梗死效果的影响可能与美托洛尔血液浓度改变有关。

综上所述， 美托洛尔治疗急性心肌梗死的临床效果与CYP2D6 基因多态性密切相关， CYP2D6 纯合突变型患者的美托洛尔血药浓度较高， 因此疗效较好。