运动负荷超声心动图指标联合血清可溶性致瘤抑制素2/左心房容积指数比值诊断舒张性心力衰竭的效能分析

王 伟, 闫 平, 鲁 荣, 张 楠

舒张性心力衰竭(diastolic heart failure,DHF)是一种常见的心力衰竭类型,以左心室充盈压升高为特征,其病理生理机制与收缩性心力衰竭不同,涉及炎症、代谢紊乱、心肌微血管功能障碍等多个环节,且对神经激素拮抗剂治疗反应性差,缺乏有效的治疗方法[1-2]。DHF可伴或不伴有心力衰竭症状和体征,同时具备左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)>50%、N端前B型利钠肽(N-terminal pre-B natriuretic peptide,NT-proBNP)水平升高和心脏结构改变或舒张参数异常,但部分DHF患者临床症状隐匿,NT-proBNP水平升高不明显,静息多普勒超声心动图检查提示无心室舒张功能障碍,导致DHF诊断相对困难,容易出现漏诊和治疗延误[3-4]。有创心导管测量左室舒张末压(left ventricular end diastolic pressure,LVEDP)、肺毛细血管楔形压(pulmonary capillary wedge pressure,PCWP)升高是DHF诊断的金标准,但该方法有创,患者接受度低[5-6]。因此需要探寻无创、灵敏的检测方法和标志物,以提高辅助诊断DHF的效能。运动负荷超声心动图可同时评估运动和负荷状态下相关血流动力学变化,有助于临床心脏疾病的诊断,指导临床治疗和预测患者预后[7-8]。可溶性致瘤抑制素2(soluble suppression of tumorigenesis 2,sST2)是心力衰竭诊断和预后预测的标志物,血清sST2水平在DHF以及非DHF患者中均可出现不同程度增高,难以鉴别DHF和非DHF[9]。左心房容积指数(left atrial volume index,LAVI)可反映左心室舒张功能变化,LAVI增大与左心室舒张功能障碍导致的左心室充盈压升高有关[10]。sST2/LAVI比值在sST2基础上加入LAVI进行校正后可能有助于准确评估左心室舒张功能,利于鉴别DHF和非DHF。鉴此,本研究旨在探讨运动负荷超声心动图参数联合sST2/LAVI比值诊断DHF的效能,以期为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象 招募2020年10月至2022年10月我院收治的120例慢性心力衰竭患者,根据DHF发生情况将其分为DHF组(53例)和非DHF组(67例)。纳入标准:(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018)》[11]中关于心力衰竭的诊断标准,病程持续3个月以上;(2)病情稳定,可行运动负荷试验;(3)入组前1周未接受抗心力衰竭药物治疗。排除标准:(1)合并心包疾病、瓣膜性心脏病、肺心病、先天性心脏病;(2)近60 d内发生心肌梗死、肺动脉高压或慢性心房颤动;(3)合并慢性肾衰竭、肝脏疾病、癌症;(4)合并自身免疫性疾病、急慢性感染。本研究获医院伦理委员会批准(批号:20516)。

1.2DHF诊断标准 参考《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》[12]中的诊断标准:(1)存在典型的心力衰竭症状和体征;(2)LVEF>50%;(3)NT-proBNP水平升高(>125 pg/ml);(4)心导管检测左心室充盈压增高(LVEDP≥16 mmHg,PCWP≥15 mmHg)。符合以上4条可诊断为DHF。

1.3运动负荷超声心动图检查 所有患者于入组当日采用Philips IE33超声诊断仪(X3-1探头,频率:1～3 MHz)行二维成像、多普勒和脉冲组织多普勒超声检查。在静息状态下于胸骨旁长轴测量LVEF,以双平面面积-长度法测量LAVI。多普勒超声心动图:于心尖四腔心切面测量二尖瓣口舒张期流速(E);脉冲组织多普勒:于心尖四腔心切面测量二尖瓣环舒张早期平均运动速度(e′),计算E/e′比值。取样容积设置为5～10 mm,放置于室间隔、左室侧壁二尖瓣瓣环水平处。运动负荷试验:采用功率自行车(荷兰LODO)、心脏负荷测试系统(美国QuintonQ-Stress)进行体表心电图和血压监测。采取由小到大循序渐进的负荷方案,起始负荷量设置为15 W,以5 W/min功率递增,观察心率达100～110次/min或出现呼吸困难症状时则停止。于最大负荷时完成超声图像采集,并测量上述超声指标参数。计算负荷和静息状态下E/e′变化幅度(△E/e′),△E/e′比值=负荷E/e′比值-静息E/e′比值。所有指标参数均测量3次,取平均值。以上检查和测量由我院超声科医师在不知晓患者病情前提下进行,患者对所属组别亦不知情。

1.4实验室检测 所有患者于入组次日晨(治疗前)通过干燥试管采集静脉血3 ml,室温下静置至血液凝固,取上层液,应用M1324微量高速离心机(瑞沃德生命科技有限公司)离心15 min(2 000 r/min,离心半径10 cm),取上清液。应用FAME全自动酶联免疫分析仪(瑞士Hamilton公司)通过酶联免疫吸附试验法检测血清sST2水平,所用试剂盒购自广州奥瑞达生物科技有限公司。计算sST2/LAVI比值。采用e601型全自动电化学发光免疫分析仪(德国罗氏Cobas公司)经化学发光免疫分析法检测NT-proBNP水平。

1.5心导管检查 腹沟区备皮,穿刺部位予1%～2%利多卡因行局部麻醉,Seldinger技术穿刺右股静脉,建立静脉通路,置入导丝,沿导丝送入血管扩张鞘,插入Swan-Ganz右心导管,依次将导管头端送至下腔静脉近端、右房下部、上腔静脉近端,连接心电监护仪连续测压。Swan-Ganz右心导管置入右心房和楔入肺动脉远端,测量PCWP。6F猪尾导管行左心导管检查并测量LVEDP。

1.6一般临床资料收集 通过医院电子病历系统收集患者年龄、性别、体质量指数,以及高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中发生情况。

2 结果

2.1两组一般资料比较 DHF组年龄大于非DHF组,男性人数比例、NT-proBNP水平低于非DHF组,LVEF、LVEDP、PCWP水平高于非DHF组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组静息与负荷状态下超声心动图指标、sST2及LAVI比较 DHF组负荷状态下的E/e′比值显著高于静息状态(P<0.05),非DHF组静息和负荷状态下的E/e′比值比较差异无统计学意义(P>0.05)。DHF组静息状态E/e′比值、负荷状态E/e′比值、△E/e′比值、LAVI水平高于非DHF组,sST2水平、sST2/LAVI比值低于非DHF组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组静息与负荷状态下超声心动图指标、sST2及LAVI比较

2.3静息与负荷状态下超声心动图指标、sST2、LAVI与PCWP、LVEDP的相关性分析结果 Pearson相关性分析结果显示,静息E/e′比值、负荷E/e′比值、△E/e′比值和LAVI与PCWP、LVEDP均呈正相关(P<0.05),sST2和sST2/LAVI比值与PCWP、LVEDP均呈负相关(P<0.05)。见表3。

表3 静息与负荷状态下超声心动图指标、sST2、LAVI与PCWP、LVEDP的Pearson相关分析结果

2.4静息与负荷状态下超声心动图指标诊断DHF的效能分析结果 ROC曲线分析结果显示,负荷E/e′比值、静息E/e′比值以及△E/e′比值均具有诊断DHF的应用价值(P<0.05),且以△E/e′比值诊断效能最高[AUC(95%CI)=0.837(0.758～0.898)],最佳截断值为1.50,其对应的灵敏度和特异度分别为83.02%、83.58%。见表4,图1。

2.5sST2、LAVI及sST2/LAVI比值诊断DHF的效能分析结果 ROC曲线分析结果显示,sST2、LAVI以及sST2/LAVI比值均具有诊断DHF的应用价值(P<0.05),且以sST2/LAVI比值诊断效能最高[AUC(95%CI)=0.804(0.722～0.871)],最佳截断值为0.75,其对应的灵敏度和特异度分别为81.13%、80.60%。见表5,图2。

表4 静息与负荷状态下超声心动图指标诊断DHF的ROC曲线分析结果

图1 静息与负荷状态下超声心动图指标诊断DHF的ROC曲线图

表5 sST2、LAVI及sST2/LAVI比值诊断DHF的ROC曲线分析结果

图2 sST2、LAVI及sST2/LAVI比值诊断DHF的ROC曲线图

2.6△E/e′比值联合sST2/LAVI比值诊断DHF的效能分析 ROC曲线分析结果显示,△E/e′比值联合sST2/LAVI比值具有较好诊断DHF的效能[AUC(95%CI)=0.950(0.895～0.982),P<0.001],其灵敏度和特异度分别为94.34%、95.52%,高于单独△E/e′比值、sST2/LAVI比值的诊断效能(Z=3.052、3.512,P<0.05)。见图3。

图3 三种指标诊断DHF的ROC曲线图

3 讨论

3.1DHF被认为是因心排血量与代谢需求之间不平衡导致的左心室充盈压升高。E/e′比值是超声心动图脉冲组织多普勒成像技术的衍生指标,临床多用于评估心肌收缩、舒张功能及左室充盈压。既往研究认为E/e′比值增高可提示左心室充盈压升高,是诊断左心室舒张功能不全的可靠指标[13]。但也有研究表明,E/e′比值并不能完全反映运动过程中左心室充盈压的增加,部分患者E/e′比值升高程度与临床症状和实验室检查不匹配[14]。本研究结果显示DHF组静息E/e′比值高于非DHF组,与LVEDP、PCWP呈弱相关,静息状态下E/e′比值诊断DHF的诊断效能一般(AUC=0.584),临床参考价值有限。

3.22016年欧洲心血管影像学会和美国超声心动图学会提出对于可疑DHF患者进行运动负荷试验[15],运动负荷超声心动图应用超声心动图对比观察负荷状态与静息状态下血流动力学变化,以评估患者心血管系统对运动负荷的反应,无创评估左室舒张功能,为DHF诊断提供可靠的证据[16]。本研究DHF组负荷状态E/e′比值显著高于非DHF组,且DHF组负荷状态E/e′比值较静息状态下显著增高,而非DHF组的E/e′比值无显著变化,提示DHF患者运动后左室充盈压升高,而非DHF患者左室充盈压未发生显著改变,负荷状态E/e′比值更能反映运动过程中左心室充盈压的增加。进一步分析发现,DHF组△E/e′比值显著高于非DHF组;Pearson相关性分析结果显示,△E/e′比值与LVEDP、PCWP呈强相关,负荷状态E/e′比值与LVEDP、PCWP呈中等相关,表明△E/e′比值与DHF存在更密切关系。ROC曲线分析结果显示,△E/e′比值诊断DHF的效能高于负荷和静息状态的E/e′比值,灵敏度和特异度均在80%以上。Obokata等[17]报道指出,静息状态E/e′比值仅能识别34%～60%的DHF,增加负荷状态E/e′比值后其灵敏度提高至90%。分析原因为:心脏舒张功能正常个体在运动时二尖瓣血流速度和瓣环运动速度同步、成比例升高,E/e′比值不随运动和负荷的变化而变化。当左室舒张功能障碍时,左室心肌舒张功能受损,并依赖于左室充盈压。当运动时,左室充盈压不断升高以代偿性增加心输出量以满足机体血液供应,左室充盈压增高导致二尖瓣环运动与二尖瓣口血流不同步增加,因此DHF患者E/e′比值、△E/e′比值显著增高。

3.3sST2是白细胞介素(interleukin,IL)-33的非功能性诱饵受体,由血管内皮下的成纤维细胞产生并释放进入外周血循环,sST2通过与IL-33结合参与炎症、细胞损伤和心肌纤维化过程,促进心脏病理性重构和心力衰竭的发生[18]。高水平sST2被认为是心力衰竭诊断及危险分层的标志物[19]。sST2与DHF患者血清NT-proBNP、LAVI水平呈正相关,是DHF患者死亡或因心力衰竭住院的危险因素[20]。LAVI是经体表面积标化的左心房容积参数,当左心室舒张功能减退时,左心房压力和房壁张力不断增高,引起心房心肌细胞伸展,导致心房容积增大,以维持足够的左心室充盈。因此,LAVI与左心室充盈压和舒张功能有着密切的联系,使用LAVI对左心房进行容积分析是评估左心室充盈压力在一定时间内累积效应的有效方法[21]。本研究结果显示,DHF组血清sST2水平显著低于非DHF组,LAVI显著高于非DHF组;sST2与LVEDP、PCWP呈弱相关,LAVI与LVEDP、PCWP呈中等相关,提示sST2、LAVI与DHF患者左室充盈压增高有关。ROC曲线分析结果显示,单独sST2、LAVI诊断DHF的效能较弱,而sST2/LAVI比值校正了sST2、LAVI与左心室舒张功能障碍的关系,与LVEDP、PCWP呈强相关,诊断DHF的效能较好,更能反映DHF患者左心室充盈压改变;而联合△E/e′比值与sST2/LAVI比值诊断DHF效能进一步提高,可为临床诊断提供参考。

综上所述,与非DHF患者比较,DHF患者△E/e′比值显著增高,sST2/LAVI比值显著降低,且均与LVEDP、PCWP呈强相关,联合△E/e′比值与sST2/LAVI比值可进一步提高诊断DHF的效能,可为临床诊断DHF提供辅助参考。