全身型重症肌无力患者胸腺切除术后肌无力危象的影响因素分析

李元博, 张 毅, 苏 雷, 王若天, 钱 坤, 魏博华, 刘宝东

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种获得性自身免疫疾病,由乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)、肌肉特异性激酶(muscle-specific kinase,MuSK)或其他AChR相关蛋白抗体引起[1]。这些抗体是引起骨骼肌无力的主要原因。肌无力症状可以是局部的,比如上眼睑下垂或复视的眼部肌肉,也可以表现为全身型。虽然MG的确切发病机制尚未完全明确,但70%的MG患者存在胸腺异常[2],因此胸腺扩大切除术在MG患者的治疗中起到了关键的作用[3]。近年来,随着微创手术的发展和快速康复外科理念的出现,MG患者术后早期拔管逐渐被接受[4]。然而,相比眼肌型肌无力而言,全身型肌无力患者仍有较高的概率出现术后肌无力危象(postoperative myasthenic crisis,POMC)以及由于呼吸肌无力导致机械通气时间延长或紧急再插管[5]。因此,本研究旨在探索全身型MG患者胸腺切除术后发生POMC的影响因素,以期为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2018年1月至2022年6月于首都医科大学宣武医院胸外科接受胸腺切除术的116例全身型MG患者的临床资料。纳入标准:(1)根据病史、典型临床表现、新斯的明实验和肌电图检测确诊,并均为ⅡA型或更高级别的全身型MG;(2)通过正中开胸或胸腔镜手术进行胸腺切除术。排除标准:(1)Ⅰ型MG患者;(2)因心肺功能衰竭、膈肌麻痹等原因引起的呼吸衰竭患者。其中男55例(47.41%),女61例(52.59%),年龄16～75(45.52±15.76)岁,病程1～112(6.62±2.83)个月,体质量指数(body mass index,BMI)为(24.31±3.11)kg/m2。依据改良Osserman分型[6]:Ⅰ型,仅有眼部症状和体征;ⅡA型,伴有活动后四肢无力;ⅡB型,伴有活动后四肢无力和发作性吞咽及构音困难;Ⅲ型,伴有活动后四肢无力和发作性吞咽、构音及呼吸困难。本研究中ⅡA型38例(32.76%),ⅡB型70例(60.34%),Ⅲ型8例(6.90%)。本研究经宣武医院伦理委员会批准。

1.2术前准备 所有患者完成术前胸部强化CT扫描,以更好地鉴别胸腺增生、囊肿和胸腺瘤[7]。术前完成血常规、生化、凝血、心电图和肺功能检查,无手术禁忌证。优化和维持术前抗胆碱酯酶和皮质类固醇使用直至手术。皮质类固醇逐渐减少至维持缓解症状所需的最小剂量。少数患者术前使用免疫抑制剂。

1.3手术方法及拔管标准 所有患者接受由胸外科、神经内科和麻醉科医师组成的多学科诊疗(multiple disciplinary team,MDT),以确认最佳手术时机且均在全麻下顺利完成手术。手术方式采用电视胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery,VATS)或正中开胸入路,其中胸腔镜手术包括右侧、双侧入路以及剑突下入路。本研究中采用右侧或双侧VATS入路48例(41.38%),剑突下VATS入路46例(39.66%),正中开胸入路22例(18.96%)。全胸腺切除包括切除完整的胸腺组织、双侧心膈角脂肪。手术切除范围上至颈根部,下至心膈角,两侧为双侧膈神经。因肿瘤侵犯可行相应的肺楔形切除、心包部分切除、无名静脉侧壁切除成形术。所有患者术后保留气管插管转入重症监护病房(intensive care unit,ICU)以确保安全。随后ICU医师根据患者情况逐渐减少呼吸支持条件。拔管主要依据自主呼吸试验(spontaneous breathing trial,SBT)、肌力和动脉血气分析。拔管标准:(1)患者神志清醒,能配合。(2)肌力恢复至4级以上或者术前水平。(3)患者能自主抬头离开床面15 s以上。(4)在较低的呼吸机支持条件下[压力支持通气模式(pressure support ventilation,PSV),呼气末正压(positive end expiratory pressure,PEEP)4 cmH2O,压力支持6 cmH2O,氧气浓度35%以下]进行120 min的SBT,潮气量>4 ml/kg,血氧饱和度、心率、呼吸频率、血压均无异常且试验结束后复查血气分析,二氧化碳分压无明显升高。机械通气支持的持续时间为从手术结束到最终拔管的时间。POMC定义为需要超过24 h的通气支持或30 d内重复插管[8-9]。

1.4观察指标 (1)患者性别、年龄、Osserman分型、BMI。(2)溴吡斯的明用量、术前其他用药及内科治疗情况(激素冲击,口服激素,血浆置换,丙种球蛋白和免疫抑制剂)。(3)肺功能检测采集用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV1),以预测值的百分比表示。(4)记录手术方式、手术时间、术中出血量。(5)合并胸腺瘤情况,以术前强化CT为参考,以术后石蜡病理为金标准确定。(6)入院第1天抽空腹血,使用溴甲酚绿法测定血清白蛋白与球蛋白比值(albumin to globulin ratio,AGR)。

2 结果

2.1两组临床资料比较 全组116例患者中,术后38例(32.76%)出现POMC并需要超过24 h的机械通气支持,其中33例患者在24 h内未能拔管,5例患者在24 h内成功拔管但因呼吸衰竭行紧急重新插管。发生POMC后,有21例(55.26%)应用静脉注射免疫球蛋白,1例(2.63%)应用免疫抑制剂(环磷酰胺),5例(13.16%)应用大剂量类固醇激素治疗,没有接受术后血浆置换的患者。非POMC组78例。POMC组的机械通气时间、住ICU时间显著长于非POMC组(P<0.001)。POMC组和非POMC组在改良Osserman分型、合并胸腺瘤、手术方式、FVC、FEV1以及AGR等方面比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2影响POMC发生的多因素logistic回归分析结果 以POMC的发生情况为因变量(是=1,否=0),以表1中有统计学意义的指标作为自变量进行多因素logistic回归分析,结果显示,改良Osserman分型、FVC、FEV1以及AGR是POMC发生的影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响POMC发生的多因素logistic回归分析结果

3 讨论

3.1胸腺切除术是治疗MG的重要方法。然而,POMC是常见并且严重危及生命的并发症。它被定义为需要延长通气支持或紧急重新插管的术后呼吸衰竭。尽管如此,诊断POMC的标准尚未达成共识。一些研究以需要超过24 h的通气支持为POMC标准[8],而另一些研究则以48 h为标准[9]。在本研究中,笔者采用前者作为POMC的诊断标准,发现32.76%的患者在手术切除后30 d内发展为POMC,这个比例要高于其他研究结果(18.08%～29.5%)[10-11]。导致这种差异的原因可能是本研究未纳入Ⅰ型MG患者,因为眼肌型MG患者的POMC发生率远低于全身型MG患者。本研究结果表明,POMC显著延长了住ICU时间,这与之前的研究[12]一致。然而,随着生命支持技术的进步,POMC的死亡率已显著降低,本研究中的POMC患者无围手术死亡也证明了这一点。

3.2一项荟萃分析显示,MG病史、全身型MG、延髓症状是POMC的危险因素,且延髓无力与POMC密切相关[13]。延髓无力是全身型MG中常见的表现,与之相似,本研究结果也显示根据改良Osserman分类的疾病严重程度是POMC的影响因素。

3.3肺功能测定法是定量评估和管理各种肺部疾病的一种简单而有效的方法[14]。MG是一种自身免疫性疾病,其特征是包括呼吸肌在内的各组骨骼肌无力,导致肺功能受损。多项研究表明,肺功能参数下降与POMC或延长通气支持有关[15-16]。然而,这些研究都使用了肺活量测定参数的特定值。笔者认为,使用预测指标的百分比来消除年龄、性别或身高的影响更为合理。本研究中FEV1和FVC数值相对更低的患者其POMC发生率升高。

3.4血清白蛋白是评价患者营养状况的典型指标,也可用于评估炎症状态,因此被认为是许多传染性或自身免疫性疾病诊断或预后预测的重要指标[17-18]。对于MG,低白蛋白血症被证实与疾病严重程度增加和预后较差相关[19]。同样,血清球蛋白与感染有相关性,会随着炎症反应加重而升高[20]。因此,从理论上讲,AGR是较单独使用白蛋白或球蛋白更好的指标。然而,少有研究关注AGR在预测POMC中的作用。在本研究中,POMC患者术前AGR相较于非POMC患者显著降低,并被确定为POMC的影响因素。

3.5胸腺瘤是另一个在以往研究中经常被证实与POMC或延长通气支持相关的因素[21]。本研究中,尽管POMC组中合并胸腺瘤的比例高于非POMC组(73.68% vs 42.31%),但多因素logistic回归分析结果并未显示其是POMC发生的影响因素,这可能与样本量不足而未进一步区分病理亚型有关。许多发生POMC的患者接受了术前静脉注射免疫球蛋白等内科治疗,用于治疗不稳定的术前MG患者[22]。有研究表明手术方式对POMC的发生存在相关性[12],但在本研究中,术前的各种内科治疗,无论是激素、溴吡斯的明、免疫抑制剂、血浆置换或是静脉免疫球蛋白的使用以及手术方式的选择,均未发现与POMC发生存在关联,提示术前治疗及手术方式对术后是否发生肌无力危象的影响较小。

3.6本研究尚有不足之处。第一,本研究为单中心研究,且样本量较小,所得结论有一定局限性。未来应开展大规模、多中心研究。第二,AChR抗体作为MG的重要生物标志物,只有少数入组患者接受了AChR抗体的定量检测,因此未被纳入研究。

综上所述,本研究发现,改良Osserman分型、FEV1、FVC以及AGR是MG患者胸腺切除术后POMC发生的影响因素,可为全身型MG患者的围术期管理提供参考。