血管置换术后乳酸脱氢酶水平对急性A型主动脉夹层患者近期结局的影响

胡书新, 周鸿敏, 李 军, 陈 涛

急性A型主动脉夹层(acute type A aortic dissection,ATAAD)是最致命的心血管外科疾病之一,一旦疾病发生,在未能接受手术治疗的情况下,其6 h和24 h内的病死率可高达54%和76%[1]。目前,外科手术是挽救ATAAD患者生命的唯一方法。但在这种手术中需要经历心肺转流(cardiopulmonary bypass,CPB)和深低温停循环,对全身各器官灌注影响很大,容易引起系列并发症,导致不良事件发生。研究表明,ATAAD术后严重并发症发生率达25%,术后病死率为11%～30%[2]。主动脉夹层的发展与葡萄糖代谢密切相关[3]。糖酵解是机体在缺氧或紧急状态下细胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的主要来源,与血管平滑肌增殖、内皮细胞功能障碍有关,动脉高机械牵张可以诱导血管平滑肌细胞代谢重排[4]。乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)是一种关键的糖酵解酶,广泛存在于组织和器官中。LDH水平的增高可反映心脏损伤,在心脏手术患者中也发现LDH水平升高[5]。因此,LDH可能是ATAAD患者接受深低温停循环下血管置换术后临床病情监测的关键指标,本研究旨在探讨其作为ATAAD患者临床预警指标的可行性。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2020年10月至2022年3月于华中科技大学同济医学院附属同济医院心脏大血管外科接受血管置换手术的272例ATAAD患者的临床资料。纳入标准:(1)CT血管成像证实为ATAAD;(2)入院后行急诊手术;(3)年龄≥18岁。排除标准:(1)住院天数<7 d;(2)术前血清肌酐(serum creatinine,Scr)>133 μmol/L;(3)合并恶性肿瘤及肝硬化;(4)发病到入院>14 d。本研究获医院医学伦理委员会审查和批准(批号:TJ-IRB202303102)。

1.2治疗方法 患者均在深低温停循环和选择性脑灌注下接受手术治疗。手术方法多采用经典孙氏手术(升主动脉置换+象鼻支架手术)[6],术中根据主动脉瓣及冠脉受累情况,行主动脉瓣置换和(或)冠状动脉旁路移植术。

1.3术后近期结局评判方法 根据住院病案首页填写规范,患者出院情况分为5类[7]:(1)治愈;(2)好转,患者生命体征稳定,但有影响机体功能的情况;(3)未愈,患者因各种原因离院,但仍昏迷,或血压、呼吸仍不稳定;(4)死亡;(5)其他。本研究中出院情况为好转者227例,纳入近期良好结局组;出院情况为未愈者23例,死亡22例,共45例纳入近期不良结局组。

1.4术后急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)标准

根据2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)制定的AKI诊断标准[8]:(1)Scr在术后48 h内升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L);(2)或(和)Scr在手术后7 d内升高至术前基础值的1.5倍以上。本研究中,术后发生AKI患者223例。

1.5观察指标 (1)一般资料:年龄、性别、体重指数(body mass index,BMI)。(2)既往高血压病史,既往心血管疾病手术史(包括行心脏瓣膜置换术、冠状动脉搭桥、主动脉支架植入术等),入院时左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、主动脉和(或)冠状动脉受累情况。(3)手术相关指标:手术时长、体外循环时长。(4)术后使用血管活性药情况,术后AKI发生情况。(5)手术前及术后24 h生化指标检测:白细胞(white blood cell,WBC)、平均血小板体积/血小板计数比值(mean platelet volume to platelet count ratio,MPR)、淋巴细胞计数/单核细胞计数比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、部分活化凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、LDH、Scr等。血常规指标使用SYSMEX XN-9000全自动血液分析仪进行检测;血生化指标使用ROCHE COBAS 8000全自动生化分析仪进行检测;凝血指标使用沃芬ACL TOP 750 LAS全自动凝血分析仪进行检测。(6)手术前及术后24 h血流动力学指标:平均动脉压(mean blood pressure,MBP)、休克指数(shock index,SI):心率/收缩压。

2 结果

2.1两组手术前后临床资料比较 近期不良结局组的手术时长、术后AKI发生率,以及术后使用多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、使用3种及以上升压药的人数比例高于近期良好结局组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组手术前后临床资料比较

2.2两组手术前后生化指标及血流动力学指标比较

近期不良结局组手术前后LDH水平均显著高于近期良好结局组(P<0.05)。近期不良结局组术后SI水平高于近期良好结局组,术后MBP水平低于近期良好结局组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组手术前后生化指标及血流动力学指标比较

续表2

2.3术后LDH水平与近期不良结局的相关性分析结果 平滑拟合曲线显示,术后LDH水平与近期不良结局呈非线性关系,随着术后LDH水平升高,近期不良结局发生率升高。见图1。

图1 术后LDH水平与近期不良结局的平滑拟合曲线图

2.4ATAAD患者术后近期不良结局的多因素logistic回归分析结果 以ATAAD患者术后近期结局情况为因变量(不良=1,良好=0),以表1、2中有统计学意义的指标作为自变量纳入多因素logistic回归分析。结果显示,术后较高的LDH水平是患者近期预后不良的危险因素(P<0.05),术后较高的MBP水平是抑制近期不良结局发生的保护因素(P<0.05)。见表3。

2.5术后LDH、MBP水平预测ATAAD患者术后近期不良结局效能分析结果 ROC曲线分析结果显示,术后LDH、MBP水平均具有预测ATAAD患者近期结局的应用价值(P<0.05),且两指标联合可进一步提高预测效能,灵敏度和特异度分别达81.40%、62.30%。见表4,图2。

表3 ATAAD患者术后近期不良结局的多因素logistic回归分析结果

表4 术后LDH、MBP水平预测ATAAD患者术后近期不良结局的ROC曲线分析结果

图2 术后LDH、MBP水平预测ATAAD患者近期不良结局的ROC曲线图

3 讨论

3.1LDH是一种糖酵解酶,作为一种重要的胞内能量生产催化剂,在维持机体代谢、保障能量供给方面发挥重要的作用。本研究发现,术后LDH水平是ATAAD体外循环术后近期不良结局的独立危险因子;术后MBP、LDH水平可预测ATAAD患者术后的近期不良结局情况。

3.2既往研究表明,心脏手术中低血压的发生与术后死亡风险增加相关[9]。血流动力学状态低下和终末器官灌注不良是ATAAD患者术后死亡率较高的重要因素之一[10]。MBP是血流动力学的重要指标,可提示组织灌注情况。术后MBP呈低水平时,终末器官组织灌注不足,局部微循环障碍。当患者接受大剂量多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类药物时,通过增加全身血管阻力来维持正常MBP水平。但也有可能出现MBP水平在正常范围内,而心输出量下降,组织灌注严重不足,无法维持靶器官正常灌注的情况。此时,血流不能带给组织细胞充足的氧和线粒体产能的底物,细胞正常代谢受损,机体供能的方式转变为无氧糖酵解为主,从而诱导LDH高表达,LDH依赖性糖酵解是组织缺氧时细胞内ATP的主要来源[11]。

3.3机体在需要紧急能量供应时,即使在有氧状况下,为避免因缺乏ATP而导致的细胞危机,通过增强糖酵解满足细胞快速供能的需求,这也提示在主动脉夹层病程进展的其他病理生理变化中存在糖酵解增强的可能性。实验数据表明,有氧糖酵解(即不可归因于缺氧的糖酵解)和糖原分解的刺激发生在实验性出血性休克和实验性败血症期间,在氧供良好的组织仍然可以产生乳酸,由此认为这种在“有氧”状态下产生的糖酵解与Na+-K+泵的ATP供应有关,其活性受到肾上腺素的刺激[12]。ATAAD患者接受体外循环下手术治疗可诱发机体的应激状态,激活交感神经,机体释放大量儿茶酚胺类物质,促进糖酵解发生,糖酵解的增强进一步导致LDH表达增高。另外,术后的机体炎症反应与主动脉夹层术后不良转归密切相关[13]。有研究发现ATAAD患者术后早期全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrom,SIRS)发生率达40%,与术后早期死亡关系密切[14-15]。炎症因子是主动脉术后早期死亡的重要预警分子,肿瘤坏死因子、白细胞介素、趋化因子、干扰素、生长因子等多种炎症因子都已被证明在ATAAD进展中发挥着关键作用,且具有预测患者预后的应用价值[16-18]。炎症因子能激活各种免疫细胞,包括巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞等,通过不同的途径诱导糖酵解发生,从而使LDH高表达[19]。人体细胞一般以在线粒体中的有氧氧化为主,病理状态下的细胞中糖酵解比例大幅增加,这可能也是炎症反应的重要机制。Song等[20]研究发现,抑制LDH可下调炎症因子的表达。

3.4本研究结果提示术后LDH水平较术前LDH水平对ATAAD患者近期不良结局的影响更大。缺血再灌注损伤可导致线粒体呼吸功能受损,加剧氧化应激反应,从而使活性氧积累,进一步激活缺氧诱导因子1α诱导的糖酵解[21]。在体外循环术中,组织损伤和血液暴露于CPB泵和回路,与非泵手术相比,患者促炎细胞因子水平上升,从而进一步促进糖酵解供能,LDH表达升高[22]。当细胞处于正常状态时,LDH不能通过细胞膜,ATAAD患者术中的CPB时间越长,氧自由基产生越多,过度堆积的氧自由基会破坏线粒体及细胞膜,细胞膜通透性增加,导致胞质中所含的大量LDH释放到细胞外。

综上所述,ATAAD患者低灌注导致无氧糖酵解增强,而术后的应激状态、炎症反应及氧化应激等病理、生理过程诱发代谢重排,使细胞供能由氧化磷酸化转变成有氧糖酵解。糖酵解的增强诱导了LDH高表达,术后LDH水平可用于预测患者近期不良结局的发生,其联合术后MBP指标可进一步提高预测效能,有助于患者的风险分层管理,指导临床进行个性化干预,改善患者预后。但本研究为单中心回顾性研究,样本量有限,且未能观察患者的远期结局情况,所得结论仍需进一步验证。