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术前血小板-淋巴细胞比值与浸润性乳腺癌非前哨淋巴结转移的关联性研究

2023-07-11韦所苏谢玉洁韦春玉胥金安董凌广邹全庆杨建荣

中国临床新医学 2023年6期
关键词:脉管浸润性淋巴细胞

黄 凯, 韦所苏, 黄 珍, 谢玉洁, 韦春玉, 胥金安, 董凌广, 邹全庆, 杨建荣

乳腺癌是一种发生于乳腺上皮组织的女性常见恶性肿瘤,具有发病率高、病情进展快等特点,严重威胁女性的生命健康。目前,手术仍是乳腺癌的主流治疗方法。乳腺癌的淋巴结转移往往提示预后不良,这对评估患者远期生存情况具有重要的临床意义[1]。前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)已成为临床诊断早期乳腺癌患者腋窝淋巴结(axillary lymph node,ALN)转移的标准方法[2]。SLNB可以避免不必要的腋窝淋巴结清扫术(axillary lymph node dissection,ALND)。因为20%~60%的前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)转移的乳腺癌没有累及腋窝淋巴结[3-5],所以ALND对这类患者的治疗效果并不理想,并且可能会增加术后前臂淋巴水肿、肩关节运动受限、腋窝血清瘤形成和麻木等发生风险。非SLN转移受多种因素影响[6-8],血小板-淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)是一种全身炎症标志物,多项研究表明其可预测乳腺癌患者的远期预后以及ALN转移[9-13]。然而,仅有少量文献研究描述了PLR与非SLN转移的关联性。Ishizuka等[14]认为PLR(OR=0.05,P=0.023)和SLN(OR=2.95,P=0.017)转移数量是非SLN转移的独立影响因素。而Yang等[10]的研究发现PLR高水平组的非SLN转移风险高于PLR低水平组。由此可见,PLR水平对乳腺癌患者非SLN转移的影响仍存在争议。鉴此,本研究旨在探讨浸润性乳腺癌患者术前PLR与非SLN转移的关联性,以期为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2013年1月至2022年1月广西壮族自治区人民医院收治的280例SLNB阳性的浸润性乳腺癌患者的临床资料。收集患者年龄、SLN转移数量、非SLN转移状态、病理分型、肿瘤最长径、组织学分级、脉管浸润、月经状态、体质量指数(body mass index,BMI)等资料。患者年龄(51.32±10.76)岁。其中126例(45.00%)非SLN转移阳性,154例(55.00%)非SLN转移阴性。非SLN转移阳性患者中有脉管浸润共94例(74.60%),非SLN转移阴性患者中有脉管浸润共50例(32.47%)。非SLN转移阴性患者中SLN转移的数量只有1枚的患者有110例(71.43%),非SLN转移阳性患者中SLN转移的数量只有1枚的患者有45例(35.71%)。

1.2纳入与排除标准 纳入标准:(1)经病理检查明确诊断为浸润性乳腺癌;(2)SLNB结果显示SLN阳性;(3)病历资料完整;(4)术前未行抗肿瘤治疗;(5)术前检查未发现急性或慢性炎性反应。排除标准:(1)男性乳腺癌患者;(2)术前出现远处转移的乳腺癌患者。

1.3SLNB[2]在乳腺癌手术正式切皮之前,于乳头乳晕肿块周围至少2处不同部位注射2%亚甲蓝(美蓝)约3 ml,注射后由乳晕呈放射状按摩5 min,然后于胸大肌外缘近腋窝处平行切开脂肪结缔组织,寻找到蓝染淋巴管后沿其追踪,直至找到蓝染淋巴结即为SLN。取出所有蓝染淋巴结送病理科行快速冰冻活检。随后与肿瘤标本同行石蜡切片及HE染色检查。

1.4免疫组化染色 评估雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)和Ki-67状态。将切除的乳腺癌标本送至医院病理科进行固定、切片、染色,在显微镜下观察切片。ER和PR阳性定义:样本检测到免疫染色肿瘤细胞核中至少1%的免疫染色肿瘤核,免疫染色肿瘤细胞核染色在1%~10%[15]。HER2阳性定义:超过10%的细胞出现完整胞膜强着色(3+)和(或)原位杂交检测到HER2基因扩增(单拷贝HER2基因>6或HER2/17号染色体着丝粒(chromosome 17 centromere locus,CEP17)比值>2.0)[16]。Ki-67高表达定义为表达水平≥14%,低表达为<14%[17]。

1.5组织学分级[2]采用Nottingham分级系统对浸润性乳腺癌进行组织学分级。根据腺管形成的比例、细胞的异型性和核分裂象计数三项指标分别独立评估,各给予1~3分,相加后根据总分将浸润性癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个级别。

1.6PLR检测 在治疗开始前,采集患者外周静脉血,应用自动浊度计(XN-9000,Sysmex公司)检测外周血血小板计数和淋巴细胞计数。PLR=血小板计数/淋巴细胞计数。

1.7统计学方法 应用SPSS18统计软件进行数据分析。计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析PLR预测非SLN转移的效能。采用多因素logistic回归分析非SLN转移的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗前PLR水平预测浸润性乳腺癌患者非SLN转移的ROC曲线分析结果 治疗前PLR水平能有效预测浸润性乳腺癌患者非SLN转移[AUC(95%CI)=0.569(0.508~0.627),P=0.046],最佳截断值为134.85,对应的灵敏度为53.97%,特异度为59.09%。

2.2PLR>134.85组与PLR≤134.85组临床病理指标比较 根据ROC曲线分析结果,将研究对象分为PLR>134.85组(149例)和PLR≤134.85组(131例)。两组临床病理指标比较结果显示,PLR≤134.85组非SLN转移人数比例较PLR>134.85组更高,差异有统计学意义(P<0.05),其余临床病理指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床病理指标比较[n(%)]

2.3非SLN转移的多因素logistic回归分析结果 以非SLN转移作为因变量(是=1,否=0),将年龄、BMI、肿瘤最长径、组织学分级、脉管浸润、SLN转移数量、Ki-67、HER2、ER、PR、PLR、月经状态等作为自变量纳入多因素logistic回归分析,结果显示,SLN转移数>1枚、有脉管浸润、HER2阳性是非SLN转移的独立危险因素(P<0.05);以PLR≤134.85者为参考,PLR>134.85者非SLN转移风险更低(P<0.05)。见表2。

表2 非SLN转移的多因素logistic回归分析结果

续表2

3 讨论

3.1ALND是乳腺癌治疗的重要手段,能够控制局部复发,降低乳腺癌转移风险,然而ALND可能会增加术后前臂淋巴水肿、肩关节运动受限和麻木等发生风险。本研究纳入的280例患者中,126例(45.00%)非SLN转移阳性,与相关研究[18]结果相似。本研究以PLR=134.85为截断值进行分组,分析结果显示PLR越低和SLN数量越高的患者出现非SLN转移的风险越高,这与笔者最初的假设相反,而与Ishizuka等[14]的观点一致。

3.2PLR可用于乳腺癌患者预后的预测,且高PLR常被报道与预后不良相关[9,19]。然而,这些关联背后的机制尚未被阐明。据报道,血小板通过分泌多种生长因子,如血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、血小板激活因子(platelet-activating factor,PAF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),从而促进肿瘤细胞侵袭、上皮-间充质转化、外渗,并促进血管生成和血管重塑[20-24]。血液中肿瘤细胞活化的血小板可使癌症患者更易发生血栓性事件,进一步增加肿瘤细胞的恶性程度[25-27]。高血小板计数与其他实体类型癌症的较差预后有关[28]。对于淋巴细胞而言,高淋巴细胞计数的乳腺癌患者其化疗反应良好[29],淋巴细胞减少被认为是其他实体类型癌症预后不良的指标[30]。与之相反,有研究表明,对于接受辅助曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者,高淋巴细胞计数与较差的无病生存期(disease-free survival,DFS)显著相关[31]。因此,仅基于单一标志物评估患者预后和非SLN转移存在较大困难。在肿瘤微环境中,还存在其他浸润性免疫细胞,如肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)和肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils,TANs),它们可以增强肿瘤细胞的侵袭和转移[32-33]。由此可见,肿瘤免疫微环境受到多种因素的影响,因此像PLR、单核细胞-淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR)或中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)这样的间接指标能更好地反映机体情况。

3.3本研究多因素logistic回归分析结果显示,SLN转移数>1枚、有脉管浸润、HER2阳性是非SLN转移的独立危险因素(P<0.05)。以PLR≤134.85为参考,PLR>134.85非SLN转移风险更低,这与此前相关报道结果[34]相似。脉管浸润可反映肿瘤侵袭行为[35],当其发生时,往往提示肿瘤有较强的侵袭能力,淋巴结转移风险更大[36]。而HER2与促进肿瘤细胞增殖、淋巴结转移均有一定关联[37]。目前不少研究认为,肿瘤最长径、组织学分级、诊断时年龄、激素受体表达情况等是非SLN转移的危险因素[38-39],但这种关系未被本研究证实。考虑可能原因为:(1)本研究未将SLN阴性病例纳入;(2)本研究为单中心研究,纳入病例数量少,人群代表性仍有待提高;(3)本研究为回顾性研究,存在一定的选择偏倚,研究结论尚需进一步通过前瞻性研究来验证。

综上所述,浸润性乳腺癌患者术前的SLN转移的数量、脉管浸润状态、HER2状态、PLR与非SLN转移具有关联性,且PLR水平越低,非SLN转移的发生风险越高,可以作为预测非SLN转移的一项参考指标。

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