精神障碍激越患者镇静中断治疗的研究

马平平 张小娟 饶世雄

1.四川省自贡市精神卫生中心精神科，四川自贡 643020；2.成都市彭州市第四人民医院精神科，四川成都 611933

激越是一种常见的精神科症状，其特征为情绪、观念、行为活动和/或运动的可察觉地增加，被认为是紧急的，需要立即治疗的。目前临床上控制激越的方法较多，常用的药物干预为肌内或静脉使用抗精神病药物和/或苯二氮䓬类药物，但第一代抗精神病药物易引起椎体外系反应，而第二代抗精神病药物费用偏高，且很多基层医疗机构并无此类药物[1]。苯二氮䓬类药物在肌内注射时会导致吸收不均且慢，而静脉注射时又易导致药物蓄积。基于此，临床上提出中断镇静治疗，指连续性使用镇静药物的过程中，进行短时间停用镇静药物，待患者恢复出现基本的遵嘱反应和神经肌肉动作后再重新给予镇静治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会审批，选择2015 年2 月至2020 年10 月在四川省自贡市精神卫生中心住院的272 例精神障碍激越患者。入组标准：①经精神障碍患者监护人知情同意；②修改版外显攻击行为量表（modified overt aggression scale，MOAS）加权总分≥4 分（MOAS 包括言语攻击、财务攻击、自身攻击和体力攻击四类攻击行为，每一类攻击行为按照不同严重程度分为0 ～4 级，评价患者攻击行为）[2]。排除标准：①合并严重心脑血管、呼吸系统疾病，睡眠呼吸暂停低通气综合征；②妊娠期或哺乳期；③同意口服或已使用了其他镇静药物者；④在使用阿片类药物；⑤成功口头降级或面对医护团队“展示武力”的降级者；⑥肝功能异常者。采用随机数表法将其分为镇静中断组136 例和常规治疗组136 例，镇静中断组男80 例，女56 例，年龄12 ～69 岁，平均（35.61±14.49）岁；常规治疗组男76 例，女60 例，年龄12 ～67 岁，平均（35.40±13.91）岁。两组患者的性别、年龄一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。具有可比性。

1.2 方法

镇静中断组使用药物为地西泮注射液（山东威智百科药业有限公司，国药准字H37022949，2 ml ∶10 mg），使用0.9%氯化钠注射液为溶媒，不低于1 ∶50 的稀释，配置后在24 h 内使用完，根据患者激越程度给予10 ～100 mg/d 的地西泮注射液静脉滴注治疗。常规治疗组使用氟哌啶醇注射液（山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，国药准字H37024042，1 ml ∶5 mg），根据患者激越程度给予氟哌啶醇注射液5 ～30 mg 肌内注射。具体每次使用药物剂量、日使用次数根据患者病情而定。

1.3 观察指标

记录24 h 内控制激越患者需静脉或肌肉用药的次数及药物剂量[3]，通过Richmond 躁动-镇静评分（richmond agitation-sedation scale，RASS）作为评价镇静效果工具（将目标值控制在-2 ～1 分）[4]，用治疗时出现的症状量表（treatment emergent symptom scale，TESS）记录出现的药物副反应。监测患者的呼吸频率、脉搏、指脉氧饱和度、血压和意识状态[5]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理，计数资料以[n（%）]表示，计量资料不符合正态分布以[M（P25，P75）]表示，使用χ2检验、非参数分析、双因素方差分析和Pearson 相关性分析，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组MOAS评分差异及药物日使用剂量

镇静中断组言语攻击因子分高于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。两组日使用药物剂量分布情况见表2 ～3。

表1 两组MOAS评分差异及药物日使用剂量

表2 镇静中断组精神障碍激越患者日地西泮使用情况

表3 常规治疗组精神障碍激越患者日氟哌啶醇情况

2.2 性别、疾病诊断对药物日使用剂量的影响和次数的影响

双因素方差分析显示：性别对药物日使用剂量无显著性影响（F=0.107，P=0.606），疾病诊断对药物日使用剂量无显著性影响（F=0.667，P=0.721），性别和疾病诊断对药物日使用剂量无显著性影响（F=0.356，P=0.943）；性别对使用药物次数无显著性影响（F=0.107，P=0.744），疾病诊断对使用药物次数无显著性影响（F=1.200，P=0.299），性别和疾病诊断对使用药物次数无显著性影响（F=0.468，P=0.878）。

2.3 药物日给药次数及剂量与MOAS评分相关性分析

镇静中断组日用药次数与MOAS 言语攻击评分（r=0.174，P＜ 0.05）、体力攻击评分（r=0.247，P＜ 0.05）和加权总分（r=0.332，P＜ 0.05）呈正相关，常规治疗组日用药次数与体力攻击评分（r=0.317，P＜ 0.05）呈正相关，见表4。镇静中断组地西泮剂量与MOAS言语攻击评分（r=0.342，P＜ 0.05）、体力攻击评分（r=0.463，P＜ 0.05）和加权总分（r=0.514，P＜ 0.05）呈正相关，常规治疗组氟哌啶醇剂量与MOAS 体力攻击评分（r=0.398，P＜ 0.05）和加权总分（r=0.272，P＜ 0.05）呈正相关，见表5。

表4 患者日用药次数与MOAS评分相关分析

表5 患者日给药剂量与MOAS评分相关分析

两种药物均能对精神障碍激越患者起到镇静的效果，且疗效相当。镇静中断组未出现严重药物不良反应，常规治疗组出现5 例较为严重的锥体外系反应（P＜ 0.05）。

3 讨论

本研究发现，两种药物均能较好控制患者的激越行为，镇静中断组用药干预次数显著小于常规治疗组，且未发生严重不良反应，可认为以地西泮注射液的镇静中断治疗对激越患者是安全有效的。性别和疾病种类对药物日使用剂量、药物日使用次数无显著性影响，可能原因是研究关注的是激越行为，而不是疾病本身。镇静中断组药物干预次数与MOAS 言语攻击评分、体力攻击评分和加权总分呈正相关，镇静中断组干预次数与体力攻击评分呈正相关；镇静中断组地西泮剂量与MOAS 言语攻击评分、体力攻击评分和加权总分呈正相关，常规治疗组氟哌啶醇剂量与MOAS 体力攻击评分和加权总分呈正相关。导致这一结果可能原因是入组患者均来自精神科重症病房，为封闭式管理，患者可触及到的物品有限，在精神症状支配下患者出现的言语攻击、体力攻击可能更易更容易被医务人员观察到、引起重视，言语攻击和体力攻击评分越高，患者给药次数就越多，需要给药的日剂量越大。

治疗精神障碍激越患者的选择较多，包括典型抗精神病药物、非典型抗精神病药物和苯二氮䓬类药物等[1]。因为肌内注射二代抗精神病药价格较高和药品短缺的问题，限制了抗精神病药物的使用[6]。在典型的抗精神病药物中，氟哌啶醇是快速镇静治疗的首选药物。氟哌啶醇具有长且不可预测的半衰期（12 ～48 h），并且在最后一次给药后至少24 h内仍存在明显效果，因此典型剂量为5 ～10 mg 肌内注射，根据需要给药（每天最多60 mg），直到达到镇静。但使用氟哌啶醇有导致QTc 延长风险，此外患者可能会抱怨主观的烦躁不安或静坐不能，并且随着治疗剂量的增加，锥体外系副作用的发生率也增加。

目前国际上推荐静脉使用的苯二氮䓬类药物主要为劳拉西泮和咪达唑仑，因咪达唑仑易导致呼吸抑制，常局限于综合ICU 使用，而我国目前尚无劳拉西泮注射液[7-8]。以往较常使用的一种强效苯二氮䓬类药物是氯硝西泮，但因其静脉给药有发生血栓性静脉炎风险，限制了它的使用[9]。地西泮是苯二氮䓬类受体激动药，苯二氮䓬受体为功能性超分子的功能单位，又称为苯二氮䓬-γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受体亲氯离子复合物的组成部分。GABA 受体激活导致氯通道开放，使氯离子通过神经细胞膜内流，细胞膜超极化，抑制神经元的放电，神经细胞兴奋性降低。地西泮通过刺激上行性网状激活系统内的GABA 受体，提高GABA 在中枢神经系统的抑制，从而起到镇静作用[10]。

地西泮其半衰期为1 ～2 d，代谢产物去甲基地西泮等半衰期长达2 ～5 d，肌内注射将使药物吸收不均且慢，易导致药物蓄积、注射部位肌肉硬结或挛缩，而静脉推注使药物迅速起效，但其剂量难以控制，可导致呼吸抑制，若非紧急情况，不推荐肌注或静脉推注给药[10]。研究表明老年人长期使用地西泮治疗易导致地西泮及其活性代谢物的缓慢积累和延迟消除，当用于老年患者的治疗时需警惕[11]。地西泮为脂溶性药物，静脉注射能通过血脑屏障迅速进入脑内，但在20 min 后血液及脑中地西泮浓度又会急剧下降，为维持有效的治疗水平，15 ～20 min 后需重复给药[12]。通过镇静中断治疗，可根据患者镇静情况决定地西泮静脉滴注的速度，既达到镇静效果，又避免过度镇静。地西泮作为非选择性中枢神经系统抑制剂，镇静的同时可能会呼吸抑制，但其脑干中结合位点的密度低（脑干是呼吸中枢所在），单纯使用地西泮时呼吸系抑制并不常见，如与乙醇、阿片类药物或其他药物共同使用时，需注意发生呼吸抑制可能[13-14]。因此大剂量使用此类药物时，需将苯二氮类拮抗剂-氟马西尼注射液于唾手可得之处，以便发生呼吸抑制时可用，但不建议将其作为苯二氮类药物的常规逆转剂[15]。为避免过度镇静，在使用RASS 评分同时，患者镇静程度能完成以下遵嘱动作中的3 项及以上为宜：遵嘱睁眼，眼神追踪，遵嘱握拳，遵嘱吐舌[15]。

专家推荐非药物方法作为激越患者的一线干预，二线治疗推荐抗精神病药物[1]。非典型抗精神病药物与氟哌啶醇和其他典型药物不同，因为它们对5-HT2 受体的亲和力较高，对D2 受体的亲和力相对较低。因此，它们可能在精神病状态下发挥治疗作用，锥体外系副作用的风险相对较低。如无非典型精神病药物可用，可尝试氟哌啶醇单独使用或与抗组胺药-抗胆碱能药物联合使用[1]。

镇静中断治疗是近年来综合ICU 较常使用一种治疗，因其设备完善、护理到位，且使用的多是半衰期较短的麻醉药物，相对较为安全。在精神科临床实践中，虽然该治疗在精神疾病激越患者中治疗效果尚可，未见严重不良反应，可为后续抗精神病药物起效提供了充足的反应时间。因本研究样本的局限性，下一步还需扩大样本进一步研究治疗的有效性、安全性及可行性，在目前临床实践中，应根据患者实际病情谨慎使用。

目前证据表明以地西泮注射液为基础的镇静中断治疗在精神障碍激越患者中使用是安全可行的。