高原低氧对认知功能的影响与相关防治进展

卢俊伟 陈 建 刘志茂 夏劲松 龙 安 李 翔

1.武汉大学中南医院神经外科，湖北武汉 430071；2.中建三局集团有限公司，湖北武汉 430070

高原地形在全世界内分布广泛，我国无论在高原面积还是在高原居住人口上，都属于世界之最。我国高原主要分布在西藏自治区，新疆维吾尔自治区以及青海省，青藏高原是世界最大的高原，面积约250 万平方公里，平均海拔4000 m 以上，人口数量1200 万以上[1]。医学上有学者将海拔2500 m 以上的地区称为高原，平原地区人群快速进入此海拔以上环境，可能对人体各个系统如呼吸系统、循环系统、消化系统、神经系统造成不同程度的损伤[2]。在这些生理过程中，国内外专家学者对高原造成的认知功能损伤及机制开展了相关研究，主要是以动物实验以及对前往高原人员的回顾性研究等形式。高原对人体认知能力的影响主要是通过低温低氧环境导致的氧化应激等方面机制，也有研究深入基因层面，亦取得了一定的进展[3]。

1 高原环境与认知能力

认知能力是人们完成各项活动最重要的生理基础，主要指的是人脑对信息加工、储存和提取的能力，与人的智力息息相关。认知能力主要包括知觉、注意、记忆、思维等，也包括观察能力、想象能力。越来越多的研究表明，高原环境对认知能力有着显著的影响，如短时记忆、思维判断、反应等[4]。一般认为，高原环境对认知能力的影响主要是出现在初入高原时期，随着对高原环境的适应，认知功能可以有所恢复。

1.1 高原环境对学习记忆和注意能力的影响

无论是长久居住在高原的人群还是初入高原的人群，其学习、记忆、注意能力的变化都是高原环境对认知能力的常见影响。在神经生理学的研究中，负责学习记忆等认知功能的主要是海马和大脑边缘系统，这两个脑区对低氧条件较为敏感，主要体现在神经活动强度和质量的变化上[5]，急性暴露于高原环境，人的短期记忆能力会出现下降。彭丽[6]将驻守在不同海拔汽车兵注意力的差异进行对比，发现高原环境会使得脑组织进入相对缺氧的状态，让人的感知神经受到抑制、听觉阈值下降，该研究结果与既往的研究中，高原环境会影响人的感知觉，使反应时间延长，且其影响随着海拔的升高而增加的结论相一致。此外有学者进行了动物实验，阮俊勇等[7]对大鼠进行急性低压低氧处理和富氧干预，随后检测其空间学习记忆能力，并分别观察急性低氧与富氧干预，对于大鼠海马组织结构和神经细胞超微结构的影响，结果表明急性低压低氧暴露8 h 会导致小鼠的空间学习记忆能力显著下降。

1.2 高原环境对知觉与思维的影响

知觉指的是个体对事物整体属性的感知和反应。高原环境中的常驻者，往往需要进行高强度的工作，同时也经常需要进行复杂的任务。感知和思维的变化对工作的影响较为显著，因此也常作为研究的重要方向。杨国愉等[8]在对军人训练的追踪任务中开展研究，发现海拔对复杂思维的判断影响显著，使得工作效率和工作质量明显下降。这种变化与高原中低氧低压的环境有关。在此类环境下，人脑功能受到各种因素的影响，思维和知觉的变化导致执行任务的反应时间延长，思维判断能力下降。

2 高原环境对认知功能的主要影响机制

2.1 人体应激因素

应激反应指的是当机体受到内外环境、社会和心理等多种因素刺激后，引起的一系列激素和代谢变化，应激是一种保护性、非特异性的全身适应性反应，包括生理应激和心理应激[9]。高原环境对人体的生理应激，主要是体现在低温低氧环境带来的一系列生理改变。而心理应激主要是初入高原时，产生的不良情绪变化和高原地区社会文化环境的影响。应激是人体的一种保护机制，是人体感受到的外界刺激而产生的一系列防御反应，同时能对人体的认知功能造成损伤。研究表明，应激可通过神经内分泌、代谢甚至脑结构异常等机制损伤认知功能。应激条件下，个体注意转换，记忆提取等能力均出现衰退的现象[10]。冉庄等[11]调查在高原高寒环境下，驻训部队急性高原反应发病率及发病危险因素，发现急性高原反应不仅仅是由于低温低氧等自然环境带来的，同时也受到进驻速度、劳动强度、心理情况的影响。有进驻高原经历者，对高原环境的恐惧，焦虑，紧张的不良心理的应对能力优于初入高原者。

应激状态对认知能力的影响，也体现在社会文化环境中。宋兵等[12]采用问卷和相应的量表对113 名医务人员进行了调查。结果表明，高原环境作为一种特殊的环境，研究人群进入高原时，很容易表现出焦虑、抑郁的情绪。高原环境的特殊性不仅仅表现在空气稀薄，低压低氧，昼夜温差大等特殊的自然环境中，还体现在社会文化环境中，社会文化环境同样对人的心理情况产生了潜移默化的影响，加重了心理应激。同时高原环境还会加重睡眠障碍，代杉等[13]对世居和移居高海拔地区的大学生进行了调查，研究发现，高原低氧环境下一般人群的睡眠障碍问题比较突出，给个体生理和心理带来诸多危害，还发现了高原低氧环境下，不仅移居者存在睡眠障碍，世居者也同样备受睡眠障碍的困扰，与以往研究结果一致。但世居者由于长期自然习服，睡眠障碍发生率较低，睡眠质量优于移居者。

2.2 氧自由基损伤

大脑暴露于低压低氧环境下会出现脑部代谢功能障碍、血管调节失常等，从而损伤神经系统结构的完整性和正常功能，其中海马对缺氧最为敏感。急性缺氧环境下，活性氧产生增加[14]，同时谷胱甘肽还原酶等抗氧化物质减少。最终导致大量超氧阴离子、过氧化氢等物质蓄积，使体内氧自由基增加，最终导致神经元损伤凋亡[15]。研究表明，高原低氧对认知的影响是多方面的，高原低氧环境对动脉血氧饱和度和脑供氧程度产生了影响，随着海拔的升高，脑组织内氧饱和度呈现逐渐降低的趋势。高原低氧环境使得脑血流循环动力学发生了改变，机体血液循环对低压低氧环境非常敏感，一些研究显示高原低氧环境导致的血流动力学变化，对认知能力产生影响。脑内兴奋性神经毒性损伤和对记忆功能相关蛋白组水平也被高原低氧环境影响[16]。

2.3 高海拔适应与表观遗传学

表观遗传学是指未发生DNA 序列改变的可遗传的基因表达改变，解释了同一遗传背景的细胞具有不同基因表达模式的原因[17]。2013 年美国国立卫生院提出表观遗传学既包括可遗传的基因表达变化，也包括长期稳定的不可遗传改变，将这一概念进行了外延。研究表明，环境对遗传的影响与表观遗传作用关系密切，其机制主要通过基因的甲基化、组蛋白修饰和相关非编码RNA 调控，影响DNA的转录、翻译[18]，这可能和高原环境的适应及遗传密切相关。有研究发现，高原环境的氧稳态调节与高原居民的耐低氧特征和一些遗传信号相关，其中一些是与低氧转录调控的相关基因[19]，此外，DNA序列中胞嘧啶后紧连鸟嘌呤的位点的单核苷酸多样性和甲基化状态对表观遗传的调节和缺氧相关的转录调控相关[20]。综上所述，表观基因组对于将遗传序列“翻译”为适合特定环境表达模式至关重要，可能为人类适应高海拔的分子机制研究提供重要线索。

3 急慢性高原病的防治进展

3.1 阶梯式习服

观察性研究数据表明，阶段性提升所处海拔高度的方式是预防急性高原反应最有效的方法[21]。人体的高原反应多于进入高原后6 ～8 h 发生，并与睡眠状态下的海拔高度密切相关[22]。研究表明，平原人群快速进入高于2500 m 地区，在1500 ～2200 m海拔高度居住一晚或多晚，可明显降低急性高原反应的风险[23]。荒野医学会指南建议每天爬升不超过500 m，并每3 ～4 d 进行1 d 的休息[24]。避免剧烈运动，保证能量供给，避免使用镇静催眠药物，克服紧张焦虑情绪，都被认为有助于预防急性高原反应的发生。

3.2 抗高原反应药物

对于发生高原反应的高风险人群，使用药物可以在一定程度上限制高原反应的发生。在大多数情况下，预防急性高原反应的首选药物是乙酰唑胺。对于不能服用乙酰唑胺的人群，按照标准推荐使用地塞米松一般是安全有效的[25-26]。乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂，在产生利尿作用的同时，可以刺激呼吸道，增加动脉氧分压，调节血脑屏障功能从而起到缓解高原反应的作用。乙酰唑胺目前推荐的成人口服剂量为125 ～250 mg，2 次/d，于上高原前24 h，上高原后48 h 内服用；地塞米松主要用于乙酰唑胺不耐受或过敏的患者，其预防急性高原病的推荐剂量为2 mg/6 h 或4 mg/12 h 口服，研究发现地塞米松在12 h 内的预防作用和乙酰唑胺相仿，但联合用药是否优于单药治疗还不明确。此外，呋塞米、布洛芬、硝苯地平可缓解高原反应造成的水肿、头痛、高原肺水肿。复方丹参滴丸、麝香保心丸、红景天等中医藏医药物也被认为对高原反应具有一定的防治作用[27]。

3.3 新型增压补氧装置

除了上述急性高原反应的防治方案，针对高原低压低氧环境对人体造成的长期持续损伤，我国科研机构长期以来也在持续研发改进高原抗缺氧装备，保障高原人群健康。目前抗缺氧装备的研发主要包含加压和增氧两个方面[28]。纯氧氧疗是目前最常用的方法，通过氧气瓶、氧气面罩或导管直接供氧[29]。富氧室、富氧帐篷、单兵/车载富氧机等新型装备可以通过增加使用者吸入氧气浓度来改善缺氧症状，高压氧舱、增压舱、增压帐篷、增压头盔[30]不直接产生氧气，但通过提高人体所处环境气压直接提高氧分压。众多研究表明[31-33]，两种方式均可以提高使用者血氧饱和度，改善心率、活动能力等指标。然而上述方案均具有场地或时间上局限性，对于久居高原人群的慢性损伤保护作用有限，新型的增压补氧装备或建筑仍有待开发。

4 小结

我国作为世界上高原面积最大国家，有着黄土高原，云贵高原以及“世界屋脊”之称的青藏高原。高原地区往往也是重要的战略地区。随着高原地区经济的不断发展，进入高原地区的人不断增多，高原环境对人体造成的损伤成为高原开发的主要阻碍之一。高原环境包括自然环境及社会文化环境，自然环境的主要特征是低压，低氧，高辐射，高寒，昼夜温差大等。由于民族和地理位置的影响，高原往往有着独特的社会文化内涵和民族关系，有着高原性、民族性、特异性以及现代化趋势[34]。高原环境对认知能力的影响越来越受到相关研究者的重视，其中主要的是注意力、记忆能力和感知能力的变化。

基于以上研究，要减少高原环境下产生的急慢性高原病，改善低氧低压低温的环境带来的影响，降低由于高原环境带来的认知能力影响，相关人员开展了一系列的研究。除了传统的阶梯式习服，进行针对性的心理干预，改善睡眠等措施外。药物治疗仍然扮演着重要的角色，药物作用可以减少高原反应带来的影响，中医藏医药物由于其特殊的作用，近几年越来越得到研究人员的重视。高原医学不仅仅受到医学研究者的关注，机械、建筑领域也开始向该领域研究，相关人员研发了新的设备。其中的研究工具包括增压设备，如增压建筑、增压帐篷等，此类设备主要是对低压低氧环境进行了改善。随着高原医学的不断发展，研究水平的不断提高，专业之间的相互融合，高原低氧环境对人体认知影响的研究将会迎来新的思路。