刘金星预培其损治疗早期复发性流产用药规律分析

左瑾楠 于 潇 张 兵 刘金星

1.山东中医药大学，山东济南 250000；2.山东中医药大学附属医院妇科，山东济南 250000

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生3 次或3 次以上的自然流产，是导致不孕不育的重要因素。多数专家认为连续发生2 次流产即应重视并予评估，因为其再次流产的风险与3 次相近[1]。RSA 的具体发病机制尚不明确。根据发生流产的时间，发生在妊娠12 周前者，称为早期流产。反复流产对患者造成极大的思想负担和心理压力，成为社会高度重视的问题。西医治疗手段主要为激素干预、手术治疗、内分泌功能的调节等方式。中医治疗该病临床疗效显著，相较于西药其长期服药的副作用较小。

刘金星教授以中药理论基础为前提，紧跟现代医学脚步，擅长运用中西医结合方法治疗复发性流产、胚胎停育等妇科疾病及疑难杂症，采取中医“预培其损”理念治疗RSA 临床收效甚好[2]。为进一步总结经验，现对刘金星教授“预培其损”治疗RSA用药规律进行分析，以期为中医治疗RSA 提供新思路，提高妊娠率，对社会有积极意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例来源于2019 年10 月至2021 年12 月在山东中医药大学附属医院刘金星教授门诊就诊的早期复发性流产患者，共收集完整资料161 份。

1.2 筛选标准

1.2.1 纳入标准 符合《妇产科学》诊断标准[1]；资料完整可查，中药处方组成明确。

1.2.2 排除标准 不符合纳入标准的处方；只使用或同时使用了西药的处方。

1.3 数据规范化处理

药物的名称、五味、归经，参照《中华人民共和国药典》[3]与《中华本草》[4]为参考标准，对药物名称进行规范。研究中将功效相似仅炮制方法不同的药物记为一种药物。如：坤草、炒黄芩、制首乌、丹皮、生甘草、盐续断、炒黄柏、贯众炭、旱莲草、生黄芪、麸炒枳壳分别录入为益母草、黄芩、何首乌、牡丹皮、甘草、续断、黄柏、绵马贯众炭、墨旱莲、黄芪、枳壳等。

1.4 统计学方法

通过数据收集，整理，筛选符合条件的处方。应用Microsoft Excel 软件建立原始资料数据库，将所选患者的基本信息如就诊日期、姓名、年龄及处方药物全部录入，并录入每味药的性味、归经以及类别，进行频数分析，统计每种药物的频次、频率，总结出高、中、低频药物，并统计常用药物的五味、归经。

应用SPSS Statistics 23.0 和SPSS Modeler 18.0统计学软件对核心药物、主要配伍药物进行聚类分析，总结刘金星教授治疗早期复发性流产的用药规律，推断常见证型，确立治疗原则。

2 用药规律分析

2.1 用药频率分析

161 首治疗早期复发性流产的处方共使用中药79 味，累计用药2714 频次，依据药物频数排列，使用频次大于9 的中药有36 味，共2609 频次，占总药频次的96.13%。其中淫羊藿、香附、枳壳、知母、白芍置信度超过90%。见表1。

表1 药物使用频次、频率

2.2 性味频率分析

依照药物的使用频率，五味由高到低依次为甘、苦、辛、酸、咸。在高频用药频次中占比（频率）分别为31.14%、27.46%、27.32%、12.71%、1.37%。见表2。

表2 药物五味频次、频率

2.3 归经频率分析

归属肝经的用药频率最高，频次为1995 次，占用药频率的30.30%，其次为归肾经的用药，频次为1136 次，占17.25%，归脾经1088 次，占16.25%。见表3。

表3 药物归经频率分析

2.4 聚类分析

在收集的161 首治疗早期复发性流产中药处方中，共使用79 味药物，选取用药频次超过9 的药物共36 味编辑数据库，进行系统聚类分析，聚类方法选择组间连接，度量标准区间设置为皮尔逊相关性，获取药物树状图（图1）。结合刘金星教授临床辨证用药习惯，筛查出4 组药对、2 组药物组合、五大类药物聚类。见表4。

图1 药物聚类分析树状图

表4 药物聚类表

2.5 关联规则分析

运用IBM SPSS Modeler 18.0 做高频药物关联规则网络图，得到图2，颜色越深线条越粗表明两种药物之间的相关性越强。

图2 药物关联分析

3 讨论

RSA 属于中医“滑胎”范畴，《医宗金鉴·妇科心法要诀》谓“无故至期数小产”；巢元方谓“血气不足，故不能养胎”，汪石山谓“堕胎太多，气血耗甚，胎元滋养，故频堕也。”刘金星教授推崇孕前固护正气，“未病先防”[5]；孕期即行安胎，防微杜渐；辨证求因，审因论治。故治疗早期复发性流产的药物多使用补肾养精，养血活血，疏肝健脾等种类，使之达到阴平阳秘的状态，更有利于助孕保胎。

从药物的聚类分析可知，第1 类为活血化瘀类（桃仁、红花、土鳖虫、三棱、莪术、桂枝、黄芩、防风）。文献中提出免疫因素与血栓前状态均为RSA 的重要致病机制[6]。桃仁、红花具有活血祛瘀，通经止痛功效。现代药理学研究表明，桃仁可以降低天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平，恢复机体正常免疫状态[7]。红花有抗炎、增强细胞免疫力和体液免疫力的作用[8]。土鳖虫、三棱、莪术破血祛瘀。张锡纯云：“三棱、莪术为化瘀血之要药”，研究发现三棱-莪术配伍药液[9]对子宫肌瘤大鼠模型的子宫结构、内分泌水平有改善和调节作用。桂枝发散风寒，温经通阳，双向调节气机。黄芩泻火坚阴。防风祛风解表，胜湿止痛。复发性流产患者多素体肾虚，故多与菟丝子、枸杞子、淫羊藿、熟地黄等滋补类药物联合应用，使之补而不滞。

第2 类为补肝肾、清虚热类（续断、黄柏、肉苁蓉）。续断入肝肾经，黄柏清泄下焦相火、除骨蒸劳热，肉苁蓉补肾助阳。GAO 等[10]发现川续断皂苷VI 可通过激活孕激素启动因子及Notch 通路，更好地使受精卵植入，从而预防复发性流产。肉苁蓉可以抑制TNF-α 和IFN-γ 基因的表达，调控促卵泡生成素、雌激素、和抗米勒管激素的水平[11]。《本草汇言》谓“肉苁蓉，养命门，滋肾气，补精血之药也。”三药相配体现了刘教授温补与寒泄同用的治疗特色，妇女肾气充盛，则易于受孕且胎元健固。

第3 类为疏肝行气健脾类（柴胡、青皮、陈皮、王不留行、皂角刺、路路通、地龙、生地黄）。叶天士曰：“女子以肝为先天，阴性凝结，易于怫郁，郁则气滞血亦滞”。加之患者面临社会和家庭双重压力，思虑过多，情志抑郁，肝经气血不能舒畅，影响冲任血海。说明肝之为病为RSA 的重要因素，柴胡为厥阴经引经药，功能清疏郁热；青皮疏肝破气，散结消滞；陈皮宜脾健胃，以充生化之源；王不留行、路路通疏泄肝经气滞血瘀；地龙咸、寒，归肝、脾、膀胱经，清热息风、通络；地黄清热凉血，养阴生津。诸药相配，有疏肝健脾，助阳通络之效，体现了刘教授从整体论治，肝脾肾同调的治疗原则。

第4 类为补肾养精类（菟丝子、五味子、车前子、覆盆子、枸杞子、党参、川芎、益母草、川牛膝、当归、熟地黄、白芍）。菟丝子性平，补肾阳滋肾阴；熟地黄滋补肝肾、填精益髓；枸杞子滋养肾阴；覆盆子益肾固精。肾亏日久，因血瘀在内阻滞冲任，瘀血日久既是病变产生又是引起疾病发生的重要环节，故辨证后应适当加活血化瘀、理气清热调经之品，以防止瘀血日久生成病源，取“未病先防、既病防变”之意。当归活血调经、补气养血，当归的主要组分是苯酞类[12]，可明显抑制血小板聚集[13]；川芎行气活血；白芍性酸甘苦、敛阴和营、养血调经，取四物汤补血、养血之效。五味子补肾养阴固精；车前子归肾经，能生精泄肾除浊，与菟丝子、枸杞子、覆盆子等组成的五子衍宗丸补肾气、益精气。合四物汤补肾填精，调补冲任[14]。

第5 类为理气宽中、滋肾温阳类（香附、枳壳、知母、淫羊藿）。香附开郁行气，条达疏肝；枳壳行气除胀。李时珍将香附列为理气良药、妇科要药[15]。现代药理研究表明，香附的主要有效成分对雌激素受体具有双相活性[16]，可抑制子宫收缩，增加子宫内膜容受性[17]。淫羊藿辛、甘、温，归肝、肾经，补肾壮阳，肾阳为命门之火，机体温煦气化之原动力。《景岳全书·妇人归》云“堕于内热而虚者，亦常有之”。阳虚之人，温肾壮阳之品又恐生热，故用知母滋肾阴、泄相火，取二仙汤之义。

综上所述，刘金星教授治疗早期复发性流产所用药物多涉及滋肾、温阳、疏肝、健脾、养血、活血等种类。对刘教授的用药进行频数及聚类分析，揭示了刘教授对早期复发性流产的组方用药规律及诊疗思路。以虚为本，虚实夹杂为患。辛温与苦寒共用，壮阳与滋阴兼顾，温补与寒泻同施，其功在于强肾无燥热之偏，益精无凝滞之嫌，特别是温补肾阳、补肾填精、泻相火、滋肝阴，以中药调理冲任、平衡阴阳。