国医大师周仲瑛应用雷公藤复方治疗类风湿关节炎用药规律探析

2023-07-10杨昊偌孙鑫朱红赵蕊周学平

中国民族民间医药·上半月 2023年6期

杨昊偌孙鑫朱红赵蕊　周学平

【摘要】目的：基于“異类相制”理论，探讨国医大师周仲瑛应用雷公藤复方治疗类风湿关节炎的临床用药规律及特点。方法：收集整理周仲瑛教授在1984年至2015年期间应用雷公藤复方诊治的类风湿关节炎医案，采用VisualFoxPro周仲瑛教授诊疗资料管理系统、Excel2019和TCMICS V3.0，分析处方用药的基本特点。结果：录入233例处方，药物共计3633味，四气以寒、温、平为主，五味以辛、甘、苦为主，功效以祛风湿类、清热类、补虚类和活血化瘀类为主，生地黄、黄芪等与雷公藤配伍使用的频次较高，常用药物组合有“雷公藤—生地黄”“雷公藤—黄芪”等，核心组合14个，聚类新方共5首。结论：国医大师周仲瑛善用雷公藤复方治疗类风湿关节炎，其配伍特点包括寒温相制、甘苦并用、甘辛相济等；治法常用清宣郁热以祛邪，益气固本以补虚，化瘀通络而不伤正，补益肝肾兼养血，充分凸显性味相制、异效相制、扶正制毒的综合减毒效应，为雷公藤的安全合理应用提供了临床依据。

【关键词】周仲瑛；异类相制；雷公藤；类风湿关节炎；数据挖掘

【中图分类号】R593.22 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2023）11-0101-06

Abstract：Objective To discuss the Clinical Medication Rule and characterization of Chinese Medicine Master Zhou Zhongying treating Rheumatoid Arthritis by appling to Tripterygium wilfordii compound based on“Heterogeneous Restriction”.Method Collect and sort out Medical Records about Prof. Zhou Zhongyings treatment of Rheumatoid Arthritis， and use VisualFoxpro Prof. Zhou Zhongyings diagnosis and treatment data Excel software（2019），and Traditional Chinese Medicine inheritance computing platform（V3.0）to analyze the basic characteristics of prescription medication.Result A total of 233 cases were recorded in this study，involving 3633 traditional Chinese medicines.Four Qi mainly include cold medicine，warm medicines and mild medicines.Five flavors mostly cover acrid medicines，sweet herbs and bitterness.The main therapy for RA is based on dispelling wind，clearing heat，promoting blood circulation and removing blood stasis，tonifying deficiency.Meanwhile，Radix Rehmanniae，Astragalus membranaceus and other durgs，which have high frequency of compatibility use with Tripterygium wilfordii compound.Commonly used drug combinations contain “Tripterygium wilfordii-Radix Rehmanniae”，Tripterygium wilfordii-Astragalus membranaceus”and others，besides that，there are 14 core combinations and 5 new TCM formula by clustering analysis.Conclusion Prof. Zhou Zhongying is good at treating Rheumatoid Arthritis with toxic drugs such as Tripterygium wilfordii.The treatment methods include： Cold and warm medicines are restricted each other;Acrid，sweet and bitter medicines are in harmonious proportion;Clearing Heat for eliminating evil;Eliminating stasis and dredging meridians in order to avoid harming body healthy energy;Tonifying Qi and consolidating vital base for benefiting pneuma;Nourishing Liver-Kidney and enriching blood.The above methods fully underline the way to decrease toxicity about nature and taste restriction， different effects restriction， strengthening the body and reducing toxin，which provide clinical basis for “Heterogeneous Restriction”.

Keywords：Zhou Zhongying;Heterogeneous Restriction;Tripterygium Wilfordii;Rheumatoid Arthritis;Data Mining

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以炎症介质过度释放和持续性滑膜炎为特征，以关节及其周围组织受累为主的慢性、全身性、自身免疫性疾病，病变累及手、腕、足小关节，临床表现为对称性关节疼痛伴有肿胀、晨僵［1-3］。目前西医治疗以非甾体抗炎药、糖皮质激素、改变病情抗风湿药为主，但长期服用肝、肾、胃肠道等产生不良反应［4］。RA属于中医“尪痹”范畴，辨证施治在改善临床症状、延缓病情等方面具有独特优势。周学平教授从国医大师周仲瑛应用雷公藤复方治疗RA的临床实践中得到启示，基于“七情”配伍理论和“君臣佐使”制方原则，提出“异类相制”配伍减毒理论［5］，用于指导雷公藤等有毒中药的临床配伍应用。周仲瑛教授是首届“国医大师”，首批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师及继承人，在奠基现代高等中医药教育模式、构建中医内科学科体系、完善临床诊疗与学术创新等方面做出了开创性贡献。本文通过数据挖掘以剖析周老应用雷公藤复方治疗RA的用药规律，分析其配伍减毒的用药方法，为“异类相制”理论提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 病案来源整理1984年至2015年期间周老门诊治疗RA病例资料，从902份就诊处方中选取符合要求的59例医案，共计233诊次。

1.2 纳入标准 ①诊断为RA的患者，参考2010年ACR/EULAR诊断标准［6］；②患者基本信息以及所需的临床资料记录完整（涵盖四诊信息、西医诊断、中医诊断、现病史、既往史、处方信息等）；③处方用药中包含雷公藤药物；④治疗方案为中药汤剂。

1.3 排除标准 ①不符合2010年ACR/EULAR诊断标准［6］的患者；②患者临床资料不全者；③处方中不含有雷公藤；④重复处方；⑤合并有干燥综合征、红斑狼疮等其他风湿免疫疾病；⑥合并心、肝、肾等严重疾病以及严重关节外表现者。

1.4 研究方法

1.4.1 分析软件 TCMICS V3.0（中医传承计算平台V3.0，由中国中医科学院提供）；Microsoft Office Excel 2019版。

1.4.2 数据采集与处理依次记录病案信息，逐一输至VisualFoxPro周仲瑛教授诊疗资料管理系统软件，建立RA病案数据库，将管理软件中的数据转换成Excel格式，符合入选条件的每位患者提取每次就诊病历资料进行研究。

1.4.3 数据规范化以《中药学》［7］、2020版《中国药典》［8］、《中药大辞典》（第2版）［9］、《中华本草》［10］的药物名为标准，统一专业术语。如：“南星”改为“天南星”。

1.4.4 数据录入与核对将收集到59例医案中的233个处方，采用双人录入的方法录入TCMICS V3.0软件，为防止重复、遗漏、错输，由双人负责数据审核，保证数据的真实性和准确性。

2 与雷公藤配伍药物的统计分析

2.1 药物频次符合要求的59例医案共233诊次中，累计使用3633味中药，种类达177种。表1所列为周仲瑛教授运用的前40味药物（频数≥25，频率超过0.69%）的分布情况。

2.2 药物性味对233首方剂中的177种中药进行四气、五味频次统计，药性按使用频次高低主要分布为寒、温、平、热、凉，其对应频次（频率）分别为989（27.22%）、947（26.07%）、525（14.45%）、105（2.90%）、41（1.13%），如图1所示，详见表2；药味按使用频次高低主要分布为苦、辛、甘、咸、酸，其对应频次（频率）分别为1677（46.16%）、1331（36.64%）、862（23.73%）、256（7.05%）、97（2.67%），如图2所示，详见表3。

2.3 药物功效与雷公藤配伍的药物功效主要是祛风湿类（1041次）、清热类（513次）、补虚类（450次）、活血化瘀类（163次）、化痰类（148次）、平肝息风类（117次），详见表4、如图3所示。祛风湿类常用青风藤、露蜂房、威灵仙、油松节等，清热类常用生地黄、黄柏、赤芍等；补虚类常用黄芪、淫羊藿、白芍、当归、续断等；活血化瘀类常用鬼箭羽、炮山甲、鸡血藤、片姜黄等；化痰类常用制天南星、法半夏等；平肝息风类常用炙全蝎、地龙、炙僵蚕等。

2.4 药物组方规律常用药物组合是指周老处方中与雷公藤配伍频次较高的药物（以2味或3味组合多见），结合中药数量比例以及不同参数下数据的预读，将“支持度个数”设置为80（表示药物组合的频次在80次及以上被纳入），支持度=（支持度个数/总处方数量）×100%，置信度设置为0.9（如青风藤为前项药物，雷公藤为后项药物，“青风藤→雷公藤”则表示青风藤出现时，雷公藤同时出现的概率为0.9，置信度越高则两药关联度越高），得到常用药物组合26个，详见表5。关联规则中置信度为1的药物组合有26个，置信度在0.9～1区间有3个，详见表6。由药物网络拓扑图可知，核心药物有雷公藤、青风藤、生地黄、赤芍、鬼箭羽、制天南星、炙全蝎、秦艽、黄芪、黄柏、炒苍术、地龙、露蜂房、炮山甲14味药，如图4所示。

2.5 药物聚类分布 TCMICS V3.0采用K-means聚类算法，该算法以K为参数，作为簇的数量，某个距离函数把n个数据對象分配为K个簇，使簇内的数据对象高相似，而簇间的数据对象低相似，通过K-means聚类分析得到新组方。根据比例在板块中设置“聚类个数（K）”为 5，分析得到5个核心方药组合，详见表7，分别为①雷公藤-青风藤-生地黄-地龙-秦艽-鬼箭羽；②雷公藤-青风藤-制天南星-黄芪-淫羊藿-炙全蝎；③雷公藤-黄柏-炒苍术-青风藤-乌梢蛇-薏苡仁；④雷公藤-青风藤-法半夏-薏苡仁-乌梢蛇-黄柏；⑤雷公藤-油松节-黄柏-炒苍术-制天南星-续断。处方①主治病邪郁久化热者；处方②用于肝肾亏虚、气血乏源者；处方③、④、⑤共适用于痰湿瘀久踞、深伏骨骱者。方剂聚类分析图如图5所示。

3 讨论

中药复方配伍是有毒药物减毒的重要方法之一［11-12］。“异类相制”理论认为，发挥配伍减毒之效，并非仅为两味药间的“相畏”“相杀”或“佐制”，而是多种药物的交互协同、拮抗作用［5］。雷公藤善祛湿蠲痹，但毒性峻猛，不良反应多见，如肝损害、肾毒性及骨髓抑制等［13］，故周老重视复方配伍以减毒，配伍的主要方式为性味相制、异效相制、扶正制毒［14］。

3.1 性味相制有毒药物通过配伍与其气味相异的中药，可以减轻其毒烈偏颇之性。雷公藤性寒，久服克伐正气，正虚则邪恋，故伍以益气补虚之黄芪、燥湿健脾之炒苍术、补肾强筋之淫羊藿等温性药，寒温相制，纠其偏性，则一身阳和之气得以温煦推动。雷公藤味辛、苦，故辅以甘味药，体现五味相制配伍减毒，辛味善走窜，易耗伤阴津，而甘味柔缓润养，可制其开散之性而不至耗气伤阴，即甘制辛；苦味有攻伐之性，易损胃气、伤阴血，甘味可补益和中，缓其攻泻之势，即甘制苦，故配伍散结止痛之露蜂房、清热凉血之生地黄、通阳扶衛之炙桂枝等甘味药。性味相制，一可缓雷公藤之毒性；二可增强其祛风除湿、活血通络之功；三可扶助人体正气，使之攻不伤正［15］。

3.2 异效相制异效相制，即雷公藤与功效相异的中药配伍，即可纠其偏性，制其毒性，又可增强效力。清络通痹方是周老治疗阴虚络热证RA的经验方［16］，该方充分体现了此类减毒之法；此证型的基本病机为肝肾阴虚、经络蓄热、风湿痹阻、痰瘀互结［17］，故临床常用清热凉血药、活血化瘀药、化痰散结药以治标。

3.2.1 配伍清热凉血药痹久不愈，邪留经络关节，郁而化热，胶固难解。雷公藤难清郁热，常配伍清热凉血之生地黄、赤芍，以清经络郁热，二者皆入肝经血分，善泄热而不伤阴。研究表明，生地黄可改善雷公藤引起的大鼠肝脏代谢紊乱，通过调整甘氨胆酸、牛磺酸以及溶血性磷脂酰胆碱（16∶[KG-*3/5]0）等代谢物水平，从而发挥了配伍减毒的作用［17］。赤芍提取物具有抗炎、抗氧化药理效应，同时还可对抗雷公藤的毒性［18］。

3.2.2 配伍活血化瘀药痹证日久，正虚血瘀，稽留于内。周老常以雷公藤通络为主，辅以荣筋活络之鸡血藤、活血行气之片姜黄、破血通经之鬼箭羽，相互配伍，气血畅行，瘀祛邪散，脉络通利，共奏化瘀蠲痹良效。研究证实，雷公藤配鸡血藤可降低毒性，增强治疗作用［19］。片姜黄通过调节TCA循环和谷胱甘肽代谢，可以改善雷公藤甲素所诱导的肝损伤［20］。而鬼箭羽提取物能抗炎、抗氧化，改善大鼠肝组织的过氧化损伤［21-22］。

3.2.3 配伍化痰散结药久病热邪炼液为痰，流注于筋骨，滞而为瘀。雷公藤化痰力有不逮，故以炙僵蚕配伍。炙僵蚕为“虫蚁飞走”之品，走里达表，辛开散结，搜风祛痰，可通顽痰壅遏之络道，善治痰瘀阻滞之痹痛。二者并用，增剔络之力，助化痰之功。研究［23-24］可知，炙僵蚕具有改善微循环、调节免疫的作用，为清络通痹方中的核心药物之一，诸药配伍可明显减轻雷公藤的肝毒性。

3.3 扶正制毒尪痹患者先天禀赋不足，正气虚损，而雷公藤属逐邪峻猛药，常戕伐正气，故配伍应用尤重扶正祛邪、固本培元，包括益气固本、补益肝肾之法。

3.3.1 益气固本以制毒病久不愈，气虚失运，病邪留著，停滞于经隧骨骱。常配伍补气健脾之黄芪，《本草逢原》载：“黄芪能补五脏诸虚。”其性温味甘，亦能防雷公藤戕伐之害，纠其苦燥宣泄，制其寒凉败胃，扶正固本。研究显示，雷公藤的主要毒性成分为二萜类（雷公藤甲素、雷公藤内酯酮）［25］，配伍黄芪可明显减少雷公藤甲素的溶出，减轻雷公藤所致肝损伤［26］，达到减毒作用［27］。

3.3.2 补益肝肾以制毒尪痹患者素体肝肾阴虚，痹久又可化热伤阴，久病入络。雷公藤苦寒，久服易致正虚，邪盛则深侵于肝肾，加重虚衰之势，配伍淫羊藿、桑寄生、续断以补益肝肾、强筋健骨，制约雷公藤毒性。研究表明淫羊藿活性成分可有效抑制雷公藤甲素毒性，拮抗雷公藤甲素所致大鼠卵巢损伤的作用［28］，对治疗RA等免疫性疾病有增效作用［29］。桑寄生、续断也可早期干预雷公藤生殖毒性，并能保持SD大鼠卵巢结构完整［30］。

综上，本研究基于“异类相制”理论，分析、挖掘周老运用雷公藤复方治疗类风湿关节炎的用药规律，探讨其用药经验。周老临证应用雷公藤常配伍温性药以寒温相制，甘味药以甘苦、甘辛相制；善用清热养阴药、活血化瘀药、化痰散结药等以异效相制；重视益气固本与补肝益肾，以扶正制毒。诸药合用，既可减轻药物毒副作用，又能进一步提高临床疗效。

参考文献

［1］曾小峰，邹和建.风湿免疫内科学［M］.3版.北京：人民卫生出版社，2021：112-113.

［2］DEDMON L E.The genetics of rheumatoid arthritis［J］.Rheumatology（Oxford），2020，59（10）：2661-2670.

［3］RADU A F， BUNGAU S G.Management of Rheumatoid Arthritis：An Overview［J］.Cells，2021，10（11）：2857.

［4］盛锦辉.中药治疗类风湿关节炎的增效减毒作用分析［J］.中医药临床杂志，2014，26（1）：60-61.

［5］周学平，周玲玲，王旭.基于“异类相制”理论探讨中药复方的配伍减毒作用［J］.中医杂志，2013，54（4）：271-273.

［6］耿研，谢希，王昱，等.类风湿关节炎诊疗规范［J］.中华内科杂志，2022，61（1）：51-59.

［7］周祯祥.中药学［M］.北京：中国中医药出版社，2016.

［8］国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部［S］.北京：中国医药科技出版社，2020.

［9］南京中医药大学.中药大辞典［M］.2版.上海：上海科学技术出版社，2006.

［10］国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草［M］.上海：上海科学技术出版社，1999.

［11］李长青，周学平.中药复方配伍扶正制毒法精微探要［J］.中华中医药杂志，2021，36（12）：7093-7095.