滋肾安坤颗粒治疗肾虚精亏型卵巢功能减退类疾病临床观察※

吴 扬 丁 红 陈思敏 魏绍斌△

(1. 中国人民解放军西部战区总医院中医科,四川 成都 610083;2.成都中医药大学附属医院GCP中心,四川 成都 610072;3.成都中医药大学附属医院妇科,四川 成都 610072)

卵巢功能减退类疾病是妇科临床常见的疑难疾病,主要包括卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)、早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)等,主要临床表现有月经周期提前或月经稀发,逐渐发展为月经量少或闭经,常伴不孕,部分患者可伴围绝经期症状。随着社会角色的转变,越来越多女性面临晚婚晚育,加之国家三胎政策的开放,卵巢功能衰退对女性生殖健康与生活造成的影响逐渐被重视[1]。卵巢功能减退类疾病已知的发病因素包括遗传因素、免疫异常、医源性损伤、代谢异常等,临床中仍存在多数患者病因不明确[2-5]。中医古籍中虽无此类病名,但早有相关病症的记载,其病因病机错综复杂,现代医家对该类疾病的认识各有不同,但发病之根本在于肾,是各医家的共性认识[6-7]。2019年1月至2021年1月,我们应用滋肾安坤颗粒治疗肾虚精亏型卵巢功能减退类疾病DOR、POI 70例,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究70例均为成都中医药大学附属医院妇科患者,其中DOR 41例,POI 29例;年龄18～39岁,平均(32.86±4.84)岁;孕次0～5次,平均(1.39±1.34)次。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》[2]、《妇产科学》[8]。DOR诊断标准:①连续2次(间隔>4周)血清基础卵泡刺激素(FSH)在10～25 U/L;②血清抗苗勒管激素(AMH)0.5～1.1 ng/mL;③B超检查:双侧卵巢的窦卵泡数(AFC)<6个。POI诊断标准:①年龄<40岁;②月经稀发至少4个月以上,或闭经、或伴不孕;③常伴围绝经期症状;④连续2次(间隔>4周)血清基础FSH>25 U/L。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医妇科学》[9]、《24个专业104个病种中医诊疗方案(试行)》[10]中月经后期、月经过少的诊断标准,辨证为肾虚精亏证。主症:月经后期,或伴月经过少;经色淡暗,质清稀。次症:潮热汗出,腰膝酸软,头晕耳鸣,面色无华,失眠健忘,阴户干涩,大便干燥。舌脉:舌质淡,苔薄白,脉细弱或沉细。主症必备,次症具备2项或以上,结合舌脉诊断。

1.2.3 纳入标准 西医诊断为DOR或POI;中医诊断为月经后期、月经量少,辨证为肾虚精亏型;18岁≤年龄<40岁;经成都中医药大学附属医院医学伦理委员会审批(伦理号2019KL-027),患者自愿加入研究并签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 3个月内服用过性激素、相关中药治疗的患者;试验期间不能严格避孕,或近6个月有生育要求者;先天性生殖器官发育异常、中枢神经系统肿瘤,与内分泌激素分泌相关的卵巢肿瘤,双侧卵巢切除术后,或放化疗等医源性因素所致的卵巢功能损伤者;合并恶性肿瘤,合并心脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病者;有严重药物过敏史者;无法合作者,如合并神经、精神类疾患,或不愿合作者。

1.3 治疗方法 予滋肾安坤颗粒。药物组成:熟地黄10 g,山药15 g,山茱萸15 g,杜仲15 g,茯苓15 g,黄精15 g,粉葛15 g,菟丝子15 g,党参20 g,生黄芪20 g。以上均为颗粒剂,由四川新绿色药业科技发展有限公司提供。日1剂,分早、晚2次服用,共治疗6个月。

1.4 观察指标及方法 ①月经周期、经量改善情况。自拟评分量表,记录患者治疗前及治疗3、6个月月经周期积分及月经量积分。月经周期正常、1周<推后≤2周、2周<推后≤3周、推后>3周,以及经量正常、经量减少1/3、经量减少1/2、经量点滴即止,分别记0、2、4、6分。②中医证候评分[10]。记录患者治疗前及治疗3、6个月中医证候评分,月经周期、月经量记分规则同前;月经色质以正常、经色淡及质稀程度分别记0、1、2、3分;潮热汗出、腰膝酸软、头晕耳鸣、面色无华、失眠健忘、阴户干涩、大便干燥,以症状无、轻、中、重分别记0、1、2、3分。③血清指标。治疗前及治疗3、6个月后月经周期第2～5天检测并记录患者血清FSH、黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)水平;治疗前、治疗6个月后检测并记录患者血清AMH水平。④窦卵泡数(AFC)。治疗前、治疗6个月后月经周期第2～4天行阴道彩超监测并记录患者AFC。

1.5 月经周期改善疗效标准 复常:治疗后月经周期恢复正常,月经周期积分为0分;有效:治疗后月经周期较前明显改善,月经周期积分减少≥50%;无效:治疗后月经周期无明显改善或有延长[11]。总有效率=(复常例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6 月经量改善疗效标准 复常:治疗后经量恢复正常,月经量积分为0分;有效:治疗后经量明显增加,月经量积分减少≥50%;无效:治疗后经量增加不明显或更少[11]。总有效率=(复常例数+有效例数)/总例数×100%。

1.7 中医证候疗效标准 痊愈:治疗后各症状消失,证候积分减少≥95%;有效:治疗后各症状有所减轻,证候积分减少≥50%;无效:治疗后各症状无减轻或加重,证候积分减少<50%[11]。总有效率=(痊愈例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 本组患者治疗3、6个月月经周期改善疗效 70例患者中月经后期60例,其中DOR 31例、POI 29例。31例DOR、29例POI完成治疗3个月月经周期疗效评价;2例DOR于治疗3个月后发现宫内妊娠退出试验。共29例DOR、29例POI完成治疗6个月月经周期疗效评价。见表1、2。

表1 本组患者治疗3个月月经周期改善疗效 例(%)

表2 本组患者治疗6个月月经周期改善疗效 例(%)

2.2 本组患者治疗3、6个月月经量改善疗效 70例患者中月经过少有48例,其中DOR 30例,POI 18例。30例DOR、18例POI完成治疗3个月月经量疗效评价,28例DOR、18例POI完成治疗6个月月经量疗效评价。见表3、4。

表3 本组患者治疗3个月月经量改善疗效 例(%)

表4 本组患者治疗6个月月经量改善疗效 例(%)

2.3 本组患者治疗3、6个月中医证候疗效 70例患者中41例DOR、29例POI患者完成治疗3个月中医证候疗效评价,39例DOR患者、29例POI患者完成治疗6个月中医证候疗效评价。见表5、6。

表5 本组患者治疗3个月中医证候疗效 例(%)

表6 本组患者治疗6个月中医证候疗效 例(%)

2.4 本组患者治疗前与治疗3、6个月中医证候评分比较 本组DOR患者治疗3个月月经周期、月经量、月经色质、腰膝酸软、面色无华、失眠健忘、大便干燥评分均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗6个月月经周期、月经量、月经色质、潮热汗出、腰膝酸软、面色无华、失眠健忘、大便干燥评分均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗6个月月经周期、月经量、月经色质、潮热汗出、失眠健忘评分较治疗3个月降低(P<0.05)。本组POI患者治疗3个月月经周期、月经量、月经色质、腰膝酸软、面色无华、大便干燥评分较治疗前降低(P<0.05),治疗6个月月经周期、月经量、月经色质、潮热汗出、腰膝酸软、面色无华、失眠健忘、大便干燥评分均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗6个月月经周期、月经色质、潮热汗出、面色无华评分均较治疗3个月降低(P<0.05)。见表7、8。

表7 本组DOR患者治疗前与治疗3、6个月中医证候评分比较 分,

表8 本组POI患者治疗前与治疗3、6个月中医证候评分比较 分,

2.5 本组患者治疗前与治疗3、6个月血清基础激素水平比较 本组DOR患者,治疗3、6个月FSH均较治疗前降低(P<0.05),E2较治疗前升高(P<0.05);治疗6个月LH较治疗前降低(P<0.05)。治疗6个月FSH、LH均较治疗3个月降低(P<0.05),E2较治疗3个月升高(P<0.05)。本组POI患者治疗3、6个月FSH均较治疗前降低(P<0.05);治疗6个月LH较治疗前降低(P<0.05),E2较治疗前升高(P<0.05)。治疗6个月FSH较治疗3个月降低(P<0.05),E2较治疗3个月升高(P<0.05)。见表9、10。

表9 本组DOR患者治疗前与治疗3、6个月血清基础激素水平比较

表9 本组DOR患者治疗前与治疗3、6个月血清基础激素水平比较

与治疗前比较,*P<0.05;与治疗3个月比较,△P<0.05

检测项目治疗前(n=41)治疗3个月(n=41)治疗6个月(n=36)FSH(mU/mL)15.92±4.4513.59±4.46∗11.01±4.10∗△LH(mU/mL)7.39±4.607.68±4.355.77±3.62∗△E2(ng/L)47.09±25.9459.30±28.52∗72.43±33.21∗△

表10 本组POI患者治疗前与治疗3、6个月血清基础激素水平比较

2.6 本组患者治疗前与治疗6个月血清AMH水平比较 本组DOR患者治疗6个月血清AMH水平高于治疗前(P<0.01);本组POI患者治疗前与治疗6个月血清AMH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。

见表11、12。

表11 本组DOR患者治疗前与治疗6个月血清AMH水平比较 ng/mL,M(P25,P75)

表12 本组POI患者治疗前与治疗6个月血清AMH水平比较

2.7 25例DOR患者治疗前与治疗6个月AFC比较 25例DOR患者治疗6个月AFC较治疗前升高(P<0.01)。见表13。

表13 25例DOR患者治疗前与治疗6个月AFC比较 个,

2.8 本组患者安全性观察 70例患者治疗过程中均未出现严重不良事件,3例患者服中药1周时出现轻度腹泻,暂停服药后好转,再次服药时未见腹泻等不适;2例患者治疗3个月后肝功能检测胆红素轻度升高,氨基转移酶均未见异常,予定期复查,治疗6个月后肝功能检测均未见明显异常。

3 讨论

卵巢功能减退类疾病属中医学月经后期、月经过少、闭经、经水早断、血枯、不孕等范畴,有专家对POI提出“天癸早竭诸证”的中医病名[12]。中医学对这类疾病的认识基于对肾、天癸、冲任、胞宫及五脏功能的认识。中医学认为,肾虚为发病之本,而肝、脾、心功能失调直接或间接干扰精血之充盛,而影响肾-天癸-冲任-胞宫轴功能。魏绍斌教授在临床中发现,肾虚精亏证是卵巢功能减退类疾病的常见证型、基本证型,患者常以月经周期推后、月经量少为主症,或因先天禀赋素弱,或因劳损暗耗,或由金刃损伤,冲任虚损,阴血不足,经水源流衰少,月经后期而至,或潮而量少,渐至经水停闭。肾虚精亏、冲任虚衰是其发病的基本病机[13],治疗以补肾益精为主,同时兼顾肝、脾。肾精有赖于肝血滋养,精血互生互化,补肾之精不忘益肝之血。枢机健运,精血化生有源,则肝有所养,肾有所藏。若脾失健运,水谷精微不能化赤为血,水液运化失司,痰浊内生,有碍气血运行,痰瘀阻于冲任,可进一步加重病情[14]。

我们结合多年临证经验,以《景岳全书》中归肾丸化裁,拟滋肾安坤颗粒治疗肾虚精亏型卵巢功能减退类疾病。原方中重用熟地黄八两,滋肾安坤颗粒中减少熟地黄剂量,取其补肾益精、滋阴养血之效,因四川盆地气候湿润,四川人易夹湿体质,加之现代人物质丰盛,常食肥甘,熟地黄虽大补肾水,但性黏质腻,大剂量熟地黄滋腻碍胃,易滋生痰湿,反而有碍疗效。在此基础上加用清润的黄精、粉葛助熟地黄补肾益精之效,又生津润燥,清虚热,滋而不腻。山茱萸、山药补益肝肾脾,益先天之精,健后天之本。杜仲、菟丝子补益肝肾,平补肾阳,阳中求阴,使阴阳相济。补肾固然重要,但健脾必不可少,脾胃健运,中土斡旋,水谷精微才能化生气血,后天气血生化有源,才能气旺血充,故加党参、生黄芪益气健脾扶正,又鼓舞气血生化,使静中有动,补而不滞,茯苓健脾助运,又利水渗湿,通以补之。全方共奏滋肾益肝、填精益髓、养血调经之功,使肾精渐充,血海渐满,经水有源。网络药理学研究显示[15-16],归肾丸或归肾丸加减方可能通过细胞增殖调控、凋亡、炎性反应、免疫应答、氧化应激等生物学过程治疗POF、POI。有研究报道,归肾丸或归肾丸加减方可通过多途径参与卵巢颗粒细胞的增殖分化、卵泡的生长发育[17-18],改善卵巢颗粒细胞分泌功能[19],调节机体细胞免疫功能[20],从而改善卵巢功能。

本研究结果显示,滋肾安坤颗粒治疗肾虚精亏型月经后期、月经过少的DOR、POI患者具有良好疗效,患者月经后期、月经量少及中医证候均明显改善,随着治疗时间延长,治疗6个月临床症状较治疗3个月进一步改善。此外,滋肾安坤颗粒对DOR、POI患者血清FSH、LH、E2水平有不同程度的改善作用,能降低血清FSH、LH水平,升高血清E2水平,同样随着治疗时间的延长各项指标的改善程度有所提高。滋肾安坤颗粒还能升高DOR患者血清AMH水平,增加AFC,能显著改善卵巢储备,并对POI患者血清AMH水平有改善趋势。有临床研究报道,单用中药口服治疗DOR或POI取得了良好的临床疗效,患者中医证候、血清性激素水平明显改善[21-26]。但在不同研究之间相同治疗时长的疗效存在差异,其原因可能与纳入患者的特点、病程及疗效判定标准不同等因素有关。

本研究结果提示,临床疗效随着治疗时间的延长进一步提高,但尚需在治疗结束后继续对患者进行随访以观察远期疗效。结合本研究纳入标准,DOR病情程度轻于POI,这可能是DOR与POI疗效差异的原因,提示在疾病早期治疗疗效更佳。早期干预、坚持治疗、长期随访对女性卵巢功能的保护、延缓卵巢衰退具有重要意义。

综上所述,滋肾安坤颗粒治疗肾虚精亏型DOR、POI疗效满意,可改善患者临床症状及血清指标,有调节月经、改善卵巢储备作用,且用药安全。在今后的研究中将扩大样本量设置对照组,并结合实验研究,对其疗效及作用机制做进一步探究。