IL-31作为瘙痒性皮肤病临床治疗新靶点

李湘君,包红桃

瘙痒是皮肤科患者中最常见的症状,对于许多患者来说,尽管服用了药物,瘙痒症状仍难以缓解。研究表明,瘙痒患者更容易焦虑和抑郁,并会损害睡眠质量,自杀意念在慢性瘙痒患者中非常普遍,这些严重损害了患者的生活质量[1]。2004年,Dillon等[2]首次证明细胞因子IL-31信号通路参与瘙痒和特应性皮炎样皮肤病变的发生。此外,IL-31也在Th2细胞驱动的自身免疫性疾病中发挥作用,如接触性皮炎、荨麻疹、肥大细胞增多症、过敏性鼻炎,还有系统性硬化症、皮肌炎和红斑狼疮[3]。在此,笔者总结了细胞因子IL-31及其受体关于瘙痒的相关知识,包括其细胞起源、信号通路及其在瘙痒中的作用机制和靶向治疗药物的最新进展。

1 IL-31及其受体

IL-31代表细胞因子IL-6家族的一员,该家族成员主要在促炎症条件下表达,并在免疫相关过程中实现多效性功能。IL-31基因位于染色体12q24.31上。研究[3]发现多种白细胞亚群可产生IL-31,包括T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、单核细胞和树突状细胞。然而,CD4+T辅助细胞(Th2细胞)是IL-31的主要来源。对动物模型的研究表明,IL-31在瘙痒、皮肤炎症和气道超敏反应中发挥作用[2]。

IL-31受体是由IL-31受体A(IL-31RA)和肿瘤抑制素M受体(OSMR)组成的异二聚体复合物[2]。该受体复合物由多种上皮细胞和免疫细胞表达,包括多种白细胞亚群、角质形成细胞、成纤维细胞、DRG神经元亚群和背根神经节[4]。IL-31的作用通过三种信号途径实现:JAK/STAT途径(Janus激酶/信号转导与转录激活子)、PI3K/AKT(磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶)途径和MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)途径[5]。细胞因子信号转导抑制分子3(SOCS3)则对IL-31RA信号具有负反馈调控作用,通过抑制IL-31RA信号通路而抑制STAT3激活。

2 IL-31及其受体在瘙痒性疾病的作用机制

2.1刺激神经系统 在细胞因子超家族中,IL-31具有独特的地位,因为它架起了免疫系统和周围神经系统之间的桥梁。近年来,一些研究[6-7]证实了IL-31RA和OSMRβ在小鼠和人类DRG神经元亚群中的表达和信号传导。在IL-31RA/OSMRβ表达的感觉神经元中,IL-31诱导离子通道(TRPV1,TRPA1)的激活,并通过脑钠肽(BNP)将瘙痒信号传递到中枢神经系统。在背根神经节(DRG)神经元中,IL-31诱导细胞内Ca2+动员以及STAT3和ERK(细胞外调节蛋白激酶)磷酸化[6]。在传入DRG神经元激活后,神经递质如钠尿肽b(Nppb)将信号进一步转发至脊髓背角,在那里胃泌素释放肽受体(Grpr)系统随后被激活,将信号进一步传输到投射神经元,投射神经元再将信息传输到大脑[8]。除了瘙痒信号的启动外,IL-31还可在感觉神经元中诱导一个独特的转录程序,导致感觉神经延长并分支[9]。因此,皮肤中神经元网络密度的增加可以有助于我们理解特应性皮炎患者持续瘙痒中枢敏化的原因。

2.2影响免疫功能 IL-31受体异二聚体在多种不同的白细胞亚群上表达,包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞,因此有学者更深入地研究IL-31靶向的免疫功能。最近,Raap等[10]证明,在IL-31刺激下,嗜碱性粒细胞不会释放组胺,而是分泌大量的IL-4和IL-13。这一点尤为重要,因为IL-4是T细胞分化为Th2表型的关键因素。因此,IL-31可能是Ⅱ型皮肤炎症发展过程中的早期上游信号。在与角质形成细胞共培养时,IL-31可显著诱导嗜酸性粒细胞的趋化性、Ca2+动员和促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、CXCL1、CXCL8、CCL2、CCL18和CCL26的释放,这一发现表明角质形成细胞和嗜酸性粒细胞之间通过IL-31相互作用,并且可能对瘙痒性皮肤病患者具有特别重要的意义,表现为病变皮肤的嗜酸性浸润[11]。通过这些因子,IL-31可以招募中性粒细胞、树突状细胞、Th1和Th2细胞到炎症部位,并促进血管生成和组织重塑。另一方面,细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6可能直接影响T细胞、B细胞和树突状细胞的功能,并激活周围的基质或上皮细胞[12]。因此,IL-31信号能够通过不同的自我增强效应放大炎症。

2.3破坏皮肤屏障 IL-31还可调节角质形成细胞分化并破坏上皮屏障功能。IL-31可诱导角质形成细胞的细胞周期停滞并抑制其增殖[13]。有一项对皮肤屏障功能的研究[14]显示,皮下注射IL-31与盐水处理的小鼠相比,经皮水丢失显著增加,提示IL-31参与破坏皮肤屏障功能。IL-31还可降低皮肤屏障相关分子的表达,包括桥粒芯糖蛋白1、桥粒芯糖蛋白4、桥粒糖蛋白1、桥粒糖蛋白2、角化粒蛋白、半胱氨酸蛋白酶14、激肽释放酶样激酶7和丝聚蛋白,屏障功能受损,促使过敏原经表皮渗透[4]。除产生趋化因子外,IL-31刺激角质形成细胞通过表达关键的促炎症介质(包括IL-1α、IL-1β、IL-6、S100A7、S100A8、S100A9、β-防御素-2、β-防御素-3)促进皮肤炎症[14]。IL-31/ IL-31RA的潜在促炎和屏障破坏作用进一步强调了其在AD发病机制中的重要性。由此看出,皮肤屏障、神经系统和免疫细胞之间的炎症回路通过IL-31信号连接和放大。

2.4促进组织重塑 IL-31/IL-31RA途径另一个重要的靶细胞就是成纤维细胞。IL-31导致STAT3磷酸化和ERK、JNK(应激活化蛋白激酶)和AKT的激活。而促纤维化过程通常依靠STAT3信号通路,这是组织纤维化的一个重要通路[15]。Yaseen等[16]研究发现系统性硬化症(SSc)患者的血浆、纤维化皮肤和肺部病变中都有高水平的IL-31,提示IL-31可能促使组织纤维化。目前的研究[17]表明,IL-31通过两种方式促进SSc的发展:直接诱导成纤维细胞中的胶原生成,以及通过诱导成纤维细胞中的前Th2细胞因子间接促进Th2极化。然后,Th2极化进一步增强IL-31的产生,通过IL-31/IL-31RA轴形成恶性循环,导致SSc组织纤维化的发展。此外, IL-31还可以通过诱导IL-6、IL-16、IL-32、CCL2、CCL13、CCL15、CXCL1、CXCL3、CXCL8和CXCL10以及基质金属蛋白酶(MMP-1、MMP-3、MMP-7和MMP-25)促进炎症和组织重塑[3]。

3 IL-31在瘙痒性皮肤病中的表达

3.1特应性皮炎 在临床研究[18]中发现与健康人相比,特应性皮炎患者血清IL-31水平升高,并且IL-31水平与疾病严重程度和瘙痒症状相关。此外,特应性皮炎皮损中角质形成细胞表达的IL-31RA水平亦高于健康受试者的正常皮肤水平,而OSMR水平无差异[6],强调了IL-31RA在疾病发病中的重要性。

3.2结节性痒疹 结节性痒疹是一种慢性病,具有强烈的瘙痒感,导致患者的睡眠障碍和精神共病。窦侠等[19]研究发现结节性痒疹皮损内炎症细胞可产生IL-31,皮损处真皮神经束表达IL-31RA和OSMR,提示IL-31及其受体可能参与结节性痒疹瘙痒的发生。

3.3皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL) 大多数CTCL患者(约88%)受瘙痒影响。IL-31在CTCL相关瘙痒中起作用,特别是在晚期疾病和Sézary综合征(SS)中[20]。Nattkemper等[21]研究表明受影响患者表皮内IL-31、IL-31RA和OSMRβ水平升高,并且IL-31水平与瘙痒严重程度相关,推测IL-31可能通过表皮肿瘤性T细胞和角质形成细胞对感觉神经产生间接作用来传递瘙痒。

3.4其他瘙痒性皮肤病 慢性荨麻疹患者的皮肤样本显示出高水平的IL-31,受到刺激后,正常皮肤中的嗜碱性粒细胞IL-31表达亦增加,导致促炎细胞因子释放和趋化性诱导[10]。在大疱性类天疱疮(BP)中,BP水疱液及皮肤活检的嗜酸性粒细胞显示IL-31的强表达,提示嗜酸性粒细胞可能是其IL-31的主要来源[22]。在皮肌炎患者中,瘙痒是一种常见的表现。Kim等[23]发现皮肌炎患者皮损中IL-31和IL-31RA的基因和蛋白表达增加。而在一些其他的瘙痒性疾病,如慢性肾脏疾病导致的尿毒症瘙痒、胆汁淤积性瘙痒及不明原因慢性瘙痒的患者中,血清IL-31水平也显著升高[24-26]。

4 IL-31在非瘙痒性疾病中的表达

4.1过敏性哮喘 Lai等[27]的研究显示,过敏性哮喘患者的血清和支气管肺泡灌洗液中IL-31水平较对照组显著升高,且与疾病严重程度呈成比。IL-31刺激支气管上皮细胞导致促炎细胞因子、生长因子和趋化因子的产生,这些因子可能导致炎症,并导致组织损伤和肺重塑。

4.2系统性红斑狼疮(SLE) 在SLE患者中, SLE患者血清IL-31水平显著升高,并且在中国人群中发现了与SLE相关的IL-31多态性[28]。虽然IL-31在SLE中的作用尚不清楚,但这些IL-31多态性可能是SLE易感性的新遗传标记。

4.3绝经后骨质疏松症 在绝经后骨质疏松症患者中,血清 IL-31 水平明显高于正常组,与骨密度呈负相关。IL-31诱导单核细胞和巨噬细胞活化,并增加促炎细胞因子基因的转录,从而产生破骨细胞因子,促进骨质疏松的发生[29]。

5 抗IL-31治疗的临床现状

由于目前的止痒治疗通常无效,患者迫切需要新的治疗方法。因此,针对IL-31的靶向药物正被迅速开发。IL-31抗体BMS-981164已完成Ⅰ期临床试验,但下一阶段试验尚未开展。

迄今为止,唯一针对IL-31RA的药物是奈莫利珠单抗(nemolizumab),是一种人源化单克隆抗体,目前已完成Ⅲ期临床试验。在涉及成人中重度特应性皮炎的早期临床研究中,Nemolizumab在减少瘙痒和皮损方面显示出有效性[30-33]。在一项Ⅱ期随机双盲试验中[31],211例接受Nemolizumab治疗的AD患者与安慰剂组相比,应用Nemolizumab组更明显改善瘙痒(通过瘙痒视觉模拟量表VAS评估)(0.1mg/kg组P=0.002,0.5和2.0 mg/kg组P<0.001)。Kabashima等[30]进行了一项长期的Ⅱ期临床试验, 表明Nemolizumab治疗中重度特应性皮炎患者长达64周的疗效和总体耐受性良好。最近在日本进行了一项为期16周的双盲Ⅲ期试验,结果显示,Nemolizumab组VAS评分的平均变化百分比明显高于安慰剂组,并且对患者湿疹面积及严重程度,皮肤病生活质量及失眠严重度均有明显的改善,且与安慰剂组的不良事件发生率相似[33]。Ständer等[34]进行了一项Nemolizumab治疗成人中重度结节性痒疹患者的Ⅱ期研究,结果显示从基线到第4周,与安慰剂组相比,Nemolizumab组峰值瘙痒数值评定量表(PP-NRS)评分相对基线显著降低,并在第18周(最后一次给药后10周),Nemolizumab治疗组有38%的患者皮损完全清除或几乎完全清除,而安慰剂组为6%(P=0.001)。Nemolizumab不良反应与胃肠道症状(腹痛和腹泻)和肌肉骨骼症状相关。

Vixarelimab(KPL-716)是一种抗OSMRβ的单克隆抗体,在2020年被FDA授予治疗结节性痒疹相关瘙痒的突破性药物资格。它同时针对介导IL-31信号传导的OSMRβ和肿瘤抑制素M通路,并在前期的试验已证明可有效控制结节性痒疹的瘙痒症状,并具有良好的耐受性[35]。对于AD患者,亦能有效减少患者的瘙痒[36]。目前正在对慢性瘙痒性疾病(扁平苔癣、慢性单纯性苔藓、慢性特发性瘙痒、斑块性银屑病和慢性特发性荨麻疹)进行Ⅱ期研究[35]。

6 结论

综上所述,IL-31是一种神经免疫细胞因子,它架起了免疫细胞、神经系统和上皮组织之间的桥梁。IL-31与受体复合物结合通过相关信号通路引起瘙痒, 并导致痒感中枢敏化,诱导多种促炎细胞因子和趋化因子释放,放大炎症效应,还可调节角质形成细胞分化并破坏上皮屏障功能,激活成纤维细胞引起组织重塑。因此,IL-31及其受体已成为一系列瘙痒性疾病的潜在治疗靶点。抗IL-31RA单克隆抗体Nemolizuma和抗OSMRβ单克隆抗体Vixarelimab(KPL-716)在临床试验中已证实具有良好的瘙痒治疗作用。除IL-31外,其他途径的靶向新型止痒药的研发也出现了突破性进展,包括阿片受体激动剂和拮抗剂、针对各种白介素家族成员的抗体和Janus激酶抑制剂,这些药物的抗瘙痒作用还有待观察。