马拉色菌相关乳头乳晕角化过度症1例

王璐璐,陆继良,卢宪梅,暴芳芳,陈明飞

1 临床资料

患者女,22岁,双乳头、乳晕变黑、增生、斑块8年余。8余年前无明显诱因出现双侧乳头变黑、增生,无瘙痒、疼痛等不适,未予诊治。后双侧乳头及乳晕表面肥厚粗糙,呈弥漫菜花样突起性斑块,局部干裂,伴瘙痒。双侧乳头无红肿、溢液等症状。患者既往体健,否认鱼鳞病、湿疹及其他皮肤病病史;否认家族遗传性疾病,否认家族中有类似患者;月经规律。体检:系统检查未见异常。皮肤科情况:双侧乳头肥厚、粗糙,表面呈黑褐色弥漫菜花样斑块,局部干裂,无红肿、溢液(图1)。乳房触诊无压痛,未触及肿物。颈部、腋窝及腹股沟等处未见色素沉着,全身皮肤未见异常。实验室检查及辅助检查:人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)分型检测阴性。皮损组织病理示(乳头及乳晕):乳头乳晕角化过度伴角质层大量圆形、卵圆形孢子(图2a～2b)。PAS染色示:角质层大量圆形、卵圆形孢子,部分出芽,未见菌丝(图2c)。真菌镜检示:马拉色菌阳性(2d)。诊断为:乳头乳晕角化过度症。治疗:给予患者口服伊曲康唑胶囊200 mg/d抗真菌治疗1周,1个月后电话随访,双侧乳头角化明显减轻。后因患者备孕要求,未继续抗真菌治疗。

图1a～1b 双侧乳头肥厚、粗糙,表面呈黑褐色弥漫菜花样斑块,局部干裂,无红肿、溢液Fig.1a～1b Bilateral papillae were hypertrophic and rough,with dark brown diffuse cauliflower-like plaques on the surface,localized dryness and cracking,without erythema or overflow

图2a～2b 乳头、乳晕皮损组织病理示:角化过度伴角质层大量圆形、卵圆形孢子 (HE×400);图2c 角质层大量圆形、卵圆形孢子,部分出芽,未见菌丝 (PAS×200);图2d 真菌镜检:阳性Fig.2a～2b Histapothology of papillary showed hyperkeratosis with numerous round,ovoid spores in the cuticle (HE×400);Fig.2c Numerous round,ovoid spores in the cuticle with partial germination,no mycelium seen (PAS×200);Fig.2d Fungal microscopy was positive

2 讨论

乳头乳晕角化过度症(hyperkeratosis of the nipple and areola,HNA)是以乳头、乳晕增生及色素沉着为特征的乳房良性皮肤疾病,常见于青年女性,其发病机制尚未明确。HNA于1923年被Tauber等首次进行描述并报道[1]。是一种罕见的皮肤疾病,好发于青春期或妊娠期间的女性,也有男性发病报道。其发病机制尚不明确,可能与雌激素分泌水平异常相关。而在Li等[2]研究中发现,马拉色菌可能影响角质形成细胞的正常生理性角化,马拉色菌可能是与HNA相关的新因素。本研究报告中的1例患者为22岁年轻女性,HPV分型检测阴性,真菌镜检示马拉色菌阳性,皮肤组织病理见角化过度伴角质层大量圆形、卵圆形孢子。马拉色菌感染相关的乳头角化过度症临床罕见。迄今为止,全世界仅报告了3例发生于青年女性的马拉色菌相关HNA,应用抗真菌治疗后取得了良好的效果。马拉色菌属是一类嗜脂性酵母,是皮肤的常驻菌群之一。已有报道表明马拉色菌与多种疾病相关,包括花斑糠疹、脂溢性皮炎、马拉色菌毛囊炎、特应性皮炎以及银屑病。复习文献,马拉色菌属可与角质形成细胞或树突状细胞等相互作用参与皮肤的炎症和免疫反应。体外试验中,马拉色菌属可以侵入培养的人角质形成细胞,促进角质形成细胞分泌各种细胞因子,包括白细胞介素-6(IL-6),白细胞介素-8(IL-8),白细胞介素-10(IL-10)。此外,在小鼠试验中,马拉色菌可与C型凝集素结合,C型凝集素进一步激活树突状细胞中细胞因子的产生,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、巨噬细胞炎症蛋白2(MIP-2)等[3-4]。目前文献仅体外验证马拉色菌影响角质形成细胞分泌细胞因子,但马拉色菌在角质形成细胞生理性角化过程中的具体作用仍需进一步研究验证。

本病主要临床表现为单侧或双侧乳头乳晕增大伴颜色加深,皮肤肥厚粗糙,疣状或乳头状突起,患者大多数多无明显自觉症状。临床上按照Levy-Tranckel分型,将HNA分为3型。1型角化过度是表皮痣的延伸,多为单侧受累;2 型角化过度与其他皮肤病相关,例如黑棘皮病、鱼鳞病;3 型是痣样型,此型最多见,多为女性,双侧乳头和乳晕受累。

HNA组织病理主要表现为表皮角化过度,角质栓形成,棘细胞肥厚,乳头样增生,基底细胞色素增多,浅层毛细血管扩张伴血管周围炎症细胞浸润。

本病确诊主要依靠典型临床表现结合组织病理检查。由于该病发病时患者无明显自觉症状,患者就诊时病程时间较长,医生缺乏对本病的关注,容易造成漏诊或误诊。临床上需与乳房Paget病、表皮痣、黑棘皮病、慢性乳头湿疹及蕈样肉芽肿等相鉴别。本例患者,结合双侧乳头疣状增厚和色素沉着典型临床表现及组织病理检查,最终确诊为痣样型HNA。由于HNA发生的特殊部位,对于不愿意行病理检查的患者,皮肤共聚焦显微镜可以帮助临床医生将该病与蕈样肉芽肿等疾病鉴别。最近有一些关于使用皮肤共聚焦显微镜来评估乳头乳晕角化过度症的研究,镜下病变部位表现为显色均匀的棕色网络、弥漫性角化过度和鳞屑等,但目前尚无标准的皮肤镜诊断标准,仍需要进一步研究[5-7]。

目前本病尚无统一确切的特效治疗方法,目前常用的有液氮冷冻、CO2激光、射频消融和外科手术等物理疗法,此外,局部外用维A酸软膏、卡泊三醇类软膏、糖皮质激素软膏,口服小剂量维A酸类和类固醇类药物也均有一定疗效[8]。

总之,HNA是一种罕见的良性乳房皮肤疾病,临床上需与乳房Paget病、蕈样肉芽肿等进行鉴别,同时需注意是否合并鱼鳞病、表皮痣等。组织病理学检查是HNA的主要诊断标准,尤其是在非典型病例,如老年男性或单侧发病等。此外,皮肤共聚焦显微镜也能在诊断起到一定作用。本病目前无特效疗法,常用的治疗方法有局部外用维甲酸类、糖皮质激素软膏,口服小剂量维A酸类和类固醇类药物,液氮冷冻、CO2激光、射频消融和外科手术等。