皮肌炎/多发性肌炎患者并发间质性肺病的危险因素

金张思,罗镇,王再兴

特发性炎性肌病是一组系统性自身免疫性结缔组织病,以皮肌炎(dermatomyositis, DM)和多发性肌炎(polymyositis, PM)最常见,多以不同程度的肌肉炎症为特征。此外,DM还涉及特征性的眶周紫红色斑、Gottron丘疹和“技工手”等皮肤表现[1-2]。DM/PM可累及皮肤、肌肉、关节、肺部、肾脏、消化道以及心脏等系统[3]。间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一种常见的肌外表现,是DM和PM死亡的主要原因之一[4]。近年来与DM/PM相关的ILD发病率和死亡率明显增加,全球患病率约为41%,亚洲人更为多见,患病率高达50%[5]。及时识别ILD高危人群,以进行适当管理和有效治疗,可改善DM/PM患者的预后,显著降低死亡率[6-7]。

1 研究对象与方法

1.1研究对象 纳入2019年6月—2021年11月于安徽医科大学第一附属医院住院治疗的132例DM和PM患者。纳入标准:①年龄≥18岁;②符合Bohan/Peter诊断标准。排除标准:①神经系统、内分泌、感染性及药源性疾病等引起的DM/PM;②合并有其他结缔组织性病、结核、肝硬化等。采用美国胸科学会/欧洲呼吸病学会(ATS/ERS)制定的ILD诊断标准:①无明确原因干咳、轻微活动后气促或Velcro啰音;②CT显示肺间质性改变,如条索状影、毛磨玻璃样影、蜂窝状改变等;③肺功能示限制性肺通气功能障碍和/或肺换气功能障碍。除外某些已知原因如某些药物毒性作用、职业环境接触等。结合症状、体征、影像学和肺功能综合诊断[8]。

1.2统计学处理 采用SPSS19.0处理数据。两独立样本t检验或χ2检验比较ILD组和非ILD组的差异,P<0.05为差异有统计学意义。将P≤0.01的指标作为自变量纳入Logistic回归模型探讨独立危险因素。

2 结果

2.1患者的一般情况 共132例患者,男44例,女88例,皮肌炎110例,多肌炎22例,发病年龄为(54.36±14.86)岁,根据ATS/ERS的ILD诊断标准分为ILD组(n=71)和非ILD组(n=61)。

2.2两组患者的临床特征比较 ILD组患者发热(50.77%)、关节炎/痛(48.53%)发生率高于非ILD组(P<0.05),抗核抗体(82.86%)、抗Jo-1抗体阳性率(34.29%)较非ILD组增高(P<0.05),肿瘤发生率(4.22%)较非ILD(20.00%)降低(P<0.05)。ILD组白细胞计数、中性粒细胞百分比、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、铁蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和糖类抗原153(carbohydrate antigen 153, CA153)水平较非ILD组高,淋巴细胞百分比、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)水平较低,差异有统计学意义(P<0.05)。性别、年龄、眶周皮疹、Gottron丘疹、技工手发生率、抗PL-7、抗PMSCL-100、抗PMSCL-75、抗Mi2、抗SRP抗体阳性率、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、CD4/CD8细胞计数、IL-6水平差异无统计学意义,表1。

表1 ILD组与非ILD组一般资料和临床特征 例(%)Tab.1 Comparison of general and clinical data between ILD group and non-ILD group Case (%)

2.3DM/PM并发ILD的危险因素 单因素分析中P≤0.01的指标作为自变量,ILD作为因变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示,抗Jo-1抗体和CA153为DM/PM患者并发间质性肺病的危险因素(P<0.05),见表2。

表2 DM/PM并发ILD独立危险因素Tab.2 Analysis of risk factors of ILD in patients with DM/PM

3 讨论

ILD是DM/PM的常见并发症,潜在机制不清,多种免疫细胞参与肌炎相关间质性肺病的进展。ILD的病程进展和预后在不同患者中差异很大,快速进展的ILD可以在数天或数周内发生,若未及时治疗,可致患者在早期阶段死亡。急进性间质性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD)所致进行性低氧血症性呼吸衰竭仍然是50%以上DM/PM患者死亡的主要原因[9-10]。本研究中DM/PM合并ILD发生率高达53.79%,较以往文献报道的发生率高,因此我们应提高对这类疾病的认识[5]。DM/PM-ILD早期启动免疫抑制剂治疗可改善预后,提前预测ILD的发生至关重要,常规监测方法包括肺功能及胸部高分辨率CT,但肺功能结果易受多种因素影响,CT使患者反复暴露于射线不利于随访监测,需要寻找更简便、易被患者接受的预测指标。

本研究中ILD组较非ILD组发热、关节炎/痛阳性率高,白细胞计数、中性粒细胞百分比、CRP高,ESR增快(P<0.05),提示炎症反应明显的患者应警惕合并ILD。既往研究表明伴ILD的DM/PM患者炎症指标较无ILD者突出,CRP甚至作为独立风险因素之一,参与构建循证风险预测模型,识别低、中、高风险患者[11-12]。临床上血清肌酶指标主要包括CK、LDH、ALT、AST及醛缩酶,95%以上患者急性期肌酶升高,肌酶升高可早于肌炎的出现,治疗后逐渐下降。有研究指出合并ILD患者具有高水平的AST、LDH值,而CK与ILD无相关性[13],与本研究结果不一致,本研究发现ILD组血清CK和AST水平较非ILD组低。不过国内外关于肌酶水平与DM/PM伴发间质性肺病相关性报道很少,肌酶与ILD的相关性尚不确定。肌酶水平与患者病程有关,需要扩大样本量,纵向研究探讨两者之间的关系。

DM/PM患者ILD的发生与ANA和抗Jo-1抗体阳性相关。ANA阳性可见于各种结缔组织疾病,因缺乏特异性易被忽视。本研究中ILD组ANA阳性率高达82.86%。文献报道ILD患者中,ANA血清阳性者明显多于阴性者,且ANA阳性患者肺功能较差,ANA滴度升高可能是自身免疫过程的标志[14]。抗Jo-1抗体是抗氨基酰-tRNA合成酶抗体(anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibody, AsAb)之一,为肌炎特异性自身抗体,AsAb阳性患者表现为抗合成酶综合征,包括ILD、肌炎、关节炎、发热、雷诺现象和技工手等。抗Jo-1抗体阳性可帮助预测DM/PM患者ILD的临床进展过程[11,15]。本研究也同样提示抗Jo-1抗体是DM/PM并发ILD的独立风险因素。除抗Jo-1抗体,肌炎特异性抗体如抗黑素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5, MDA-5)、抗转录中介因子-1γ(transcription factor 1-γ, TIF1-γ)、抗核基质蛋白2(nuclear matrix protein-2, NXP2)抗体等也可能与ILD的发生具有相关性。抗MDA-5抗体阳性与RP-ILD具有强相关性,大多数患者在病程早期死于RP-ILD导致的呼吸衰竭[16]。然而医院未普遍开展抗MDA-5、抗TIF1-γ等抗体的检测,因此无相关数据。

近年来肿瘤标志物与DM/PM并发ILD的相关性受到重视,从中选取CEA和CA153两种关注度高的指标。ILD组两种肿瘤标志物水平都较非ILD组高,且CA153为其独立危险因素。有学者指出血清肿瘤标志物水平与结缔组织病相关性ILD呈正相关,且CA153>9.45 U/mL时即表明存在ILD[17],CEA、CA153等指标升高可能是DM/PM患者存在间质性肺疾病的潜在因素[18-19]。恶性肿瘤为DM/PM患者常见的合并症之一,约30%的成人患者合并恶性肿瘤,40岁以上者发生率更高。有报道指出肿瘤与ILD的发生呈负相关,认为恶性肿瘤的存在降低了DM/PM患者发生ILD的风险[11],与本研究结果一致,ILD组恶性肿瘤发生率明显低于非ILD组,但Logistic回归分析并未提示肿瘤是ILD的保护因素。

本研究还关注了血清铁蛋白与DM/PM-ILD的关系,ILD组铁蛋白水平较非ILD组升高,但Logistic回归分析未提示铁蛋白是ILD的独立危险因素。近年来文献报道,血清铁蛋白水平可以作为皮肌炎伴发ILD的血清学标志,若血清铁蛋白水平明显升高,建议行强化治疗。血清铁蛋白是RP-ILD发生和预后的预测因子,铁蛋白水平反映间质性肺病活动性,可能有助于评估治疗反应性[20-21]。

本研究观察到ILD在DM/PM中的高发生率,伴发ILD与否存在多项临床特征的差异,且抗Jo-1抗体和CA153为ILD的独立危险因素。该回顾性研究存在一些偏倚:病例分析切点是患者住院时情况,未进行出院后随访及后期肺功能与HRCT检查,可能将部分早期ILD患者纳入了非ILD组;实验样本缺失,如铁蛋白未作为常规项目,未开展MDA-5等肌炎特异性抗体的研究。然而,由于技术要求及医疗成本,部分医疗机构尤其基层医院均未常规开展此类检查,结合本实验中相对常见指标预测ILD的发生也有临床意义。

对于炎症指标突出的DM/PM患者应警惕ILD的发生,积极完善HRCT和肺功能的筛查,结合其他实验室检查结果,包括肌炎抗体如抗Jo-1抗体、肿瘤标志物如CA153等,为临床诊疗提供思路。