桃红二至煎治疗原发性胆汁性胆管炎临床研究*

肖丽娟 宋亦诚 王劲秋 陈博武 卓蕴慧 陈建杰 商斌仪△

1.上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海, 201203) 2.陈建杰全国名老中医药专家传承工作室

原发性胆汁性胆管炎(PBC)属于自身免疫性肝病范畴,是一种发生于小叶间胆管的慢性胆汁淤积性肝病。血清抗线粒体抗体(AMA)阳性,尤其是抗线粒体抗体M2亚型(AMA-M2)阳性,对PBC诊断具有较高的灵敏性和特异性。目前PBC的一线治疗药物为熊去氧胆酸(UDCA),但有研究表明,约40%患者对UDCA反应不佳。中医对PBC的认识,主要根据其临床表现将其归为“痒风”“虚劳”“积聚”等疾病范畴。PBC尚无公认的证候分型,较具共识的有肝肾阴虚证、瘀血阻络证、肝郁脾虚证等,无统一的辨治方剂,目前UDCA联合中医药治疗PBC已取得一定成效,越来越多的PBC患者可以从中医药治疗中获益[1,2],桃红二至煎为曙光医院肝病科治疗PBC的经验效方,并取得良好临床疗效。本研究采用随机对照研究,观察桃红二至煎治疗PBC(临床Ⅲ期)肝肾阴虚兼瘀血阻络证患者的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为 2019年10月至 2022年2月于曙光医院肝病科就诊的门诊及住院患者,并且西医诊断为PBC(临床Ⅲ期),中医证型为肝肾阴虚兼瘀血阻络证,共79例。按随机数字表法按1∶1比例随机分为治疗组40例和对照组39例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准及临床分期 参考《原发性胆汁性肝硬化(又名PBC)诊断和治疗共识》[3]。(1)诊断标准:①血清AMA或AMA-M2 阳性;②肝脏组织病理学符合PBC;③反映胆汁淤积的生物化学指标如升高。符合上述三个标准中的两项即可诊断为PBC。(2)临床分期标准(自然发展史)需符合临床Ⅲ期(即症状期)标准:Ⅰ期为临床前期,AMA阳性,但生物化学指标无明显异常;Ⅱ期为无症状期,主要表现为生物化学指标异常,但没有明显临床症状;Ⅲ期为症状期,患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状;Ⅳ期为失代偿期,患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。

1.2.2 中医症候诊断标准 中医辨证分型(肝肾阴虚兼有瘀血阻络证)参照《中医诊断学》(第二版,中国中医药出版社)、《中药新药临床研究指导原则》及《慢性乙型肝炎中医诊疗指南》[4]制定。主症:腰膝酸软,胁肋隐痛或刺痛,口唇、爪甲紫暗,肝掌、蜘蛛痣。舌淡暗,苔少或无。次症:手足心热,口干舌燥,头昏目眩,面目晦暗,肌肤甲错,脉弦细数。符合主症3项次症3项者方可纳入。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:①年龄18～75岁;②中医辨证分型为肝肾阴虚兼瘀血阻络证者;③符合PBC(临床Ⅲ期)诊断标准的患者;④近1年内未使用UDCA;⑤签署知情同意书者。排除标准:①合并心、脑、肾等严重原发病或精神病;②合并病毒性肝炎、药物性肝损害等;③合并系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症等其他自身免疫性疾病;④既往有药瘾史;⑤怀孕女性或近期准备怀孕者以及使用避孕者;⑥过敏体质以及对本方组成成分过敏者;⑦不愿意合作者。

1.4 研究方法 两组患者均予UDCA 13～15 mg/(kg·d)口服。治疗组在UDCA治疗基础上加用桃红二至煎免煎剂(女贞子、墨旱莲各12 g,桃仁、红花各9 g),开水冲开后浸泡10 min左右服用,一帖为一日剂量,分两次服用。两组患者均治疗24周。

1.5 观察项目及方法

1.5.1 临床有效率判断标准 根据《原发性胆汁性肝硬化(又名PBC)诊断和治疗共识》[2],临床控制:以治疗后症状消失,生化指标复常,即PBC临床分期好转至Ⅰ期;显效:治疗后症状明显好转,生化指标基本复常,即PBC临床分期好转至Ⅱ期;有效:治疗后症状或生化指标有好转,但PBC临床分期仍为Ⅲ期;无效:治疗后症状或生化指标无好转或加重,PBC临床分期进展至Ⅳ期。

1.5.2 Fibroscan肝纤维化分级标准 2006年AASLD第3次肝纤维化会议上提出纤维扫描仪(Fibroscan)可较好地区分肝硬化及前期肝纤维化。且由于该检测具备瞬时、无创等优点而被广泛接受。Fibroscan肝纤维化分级为:肝纤维化0～Ⅰ级:<7.3 kPa;肝纤维化Ⅱ级:7.3～9.7 kPa;肝纤维化Ⅱ～Ⅲ级:9.7～12.4 kPa;肝纤维化Ⅲ～Ⅳ级:12.4～17.5 kPa;肝纤维化Ⅳ级以上:>17.5 kPa。

1.5.3 中医症候评分 参照《中药新药临床研究指导原则》制定中医症状分级评分表,按照程度(无、轻度、中度、重度)等级,主症(皮肤瘙痒、神疲乏力、腰膝酸软、胁痛、唇甲紫暗、肝掌和蜘蛛痣)依次计0、2、4、6分,次症(手足心热、口干舌燥、头昏目眩、失眠多梦、面目晦暗、肌肤甲错)依次计0、1、2、3分,在治疗前、治疗后分别采集患者的对应症状评分,中医症候疗效评定标准以症候积分减少≥95%评为基本痊愈,减少≥70%评为显效,减少≥30%评为有效,<30%评为无效。

1.5.4 实验室指标检测 治疗前后观察两组患者肝功能,包括血清总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、血清白蛋白(Alb)及血清球蛋白(Glb)水平。

1.6 统计学方法 用Excel建立数据库,应用SPSS 22.0进行统计学分析,计数资料采用χ2检验;计量资料采用t检验;等级资料采用非参数检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 治疗组患者40例,女34例,男6例,女性比男性为5.67∶1,平均年龄为(59.95±9.88)岁;对照组患者39例,女35例,男4例,女性比男性为8.75∶1,平均年龄为(62.37±12.41)岁,两组患者年龄、性别构成差异无统计学意义(P>0.05)资料具有可比性。

2.2 临床有效率 见表1。

表1 两组患者治疗前后临床有效率比较 [例(%)]

2.3 肝纤维化分级 治疗前,两组患者的肝纤维化分级差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者抗肝纤维化疗效均较治疗前好转,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化分级的比较 [例(%)]

2.4 肝功能 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能的比较

2.5 中医症候积分 见表4。

表4 两组患者治疗前后中医症候积分的比较

2.6 安全性指标及不良反应 两组患者绝大部分治疗前后血常规、二便常规、肾功能(BUN、Scr)均正常,仅有2例患者出现轻微皮疹,未特殊治疗,1周内自行好转,未见其他不良反应。

3 讨论

流行病学研究发现,PBC呈现全球分布趋势,欧洲、北美等地发病率和患病率明显高于亚太地区和非洲地区。在性别因素中,PBC呈现女性优势倾向,早期研究表明女性比男性比例约为9∶1,在最近流行病学调查中,发现男性PBC的患病率逐渐升高的趋势,女性比男性甚至达2.1∶1[5,6]。此研究中治疗组女性比男性为5.67∶1,对照组为8.75∶1,此结果未表现出明显男性PBC患病率升高的原因可能是症状隐匿、未引起男性患者重视以及统计误差等。由于PBC起病隐匿,早期临床症状多不明显,部分患者可有乏力和皮肤瘙痒等不适,进展至肝硬化时,多因肝硬化失代偿期并发症就诊,临床多见腹腔积液、黄疸、上消化道出血等症状,此时疾病已进展至中晚期,治疗难度高,预后较差。因此,及时诊断和有效治疗对PBC患者的生活质量及生存率有较大获益。目前PBC的一线用药为UDCA,能够改善患者的部分症状和生化指标,但仍有多数患者对UDCA不敏感。而OCA等二线用药难以临床推广。研究显示UDCA对抗肝纤维化等作用欠佳,不能有效改善患者生活质量,中医药联合UDCA治疗PBC可取得较好的临床疗效,能较大程度缓解患者症状。

中医古代文献中并无PBC对应的病名记载,由于PBC的症状不典型,类型繁多复杂,根据其主要临床表现将其归为“痒风”“虚劳”“黄疸”“积聚”“鼓胀”等疾病范畴。PBC目前尚无统一的病因病机认识,多数医家认为病因可大致概括为外感、内伤及继发他病,病位与肝、脾、肾关系密切,病机主要为肝郁脾虚,水湿内盛,郁而化热或外感湿热之邪,熏蒸胆道,胆汁疏泄失常所致,日久热盛伤阴,损及肝肾之阴,临床以腰膝酸软、五心烦热、舌红少苔等肝肾阴虚症状为主,若未能及时准确治疗,则易久病入络,瘀血内阻,可出现胁肋刺痛、口唇紫暗、肌肤甲错等瘀血阻络症候[7-9]。证型可有肝郁气滞、肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、淤血阻络等肝病常见证型,通过聚类分析研究及各名中医经验总结,肝肾阴虚,瘀血阻络,肝郁脾虚、肝胆湿热等为PBC的主要高频证型。桃红二至煎(女贞子、墨旱莲各12 g,桃仁、红花各9 g)系上海曙光医院肝病科的经验效方,临床发现其治疗PBC(临床Ⅲ期)肝肾阴虚为主兼瘀血阻络证患者有较好的疗效。二至丸载于明代医家汪昂《医方集解》,全方由女贞子和墨旱莲组成,主治肝肾阴虚证,为治疗肝肾阴虚的要药。女贞子,味苦、甘,气平,主入肝、肾经,主要功效为滋补肝肾、明目乌发,亦可安五脏;墨旱莲又名旱莲草、金陵草等,其性寒,味甘、酸,主入肾、肝经,可滋补肝肾、凉血补血;加之桃仁、红花可活血化瘀通络;桃仁,味苦、干,性平,归心、肝、大肠经,功效为活血祛瘀、润肠通便,还可止咳平喘;红花,性温,味辛,主入心、肝、肾经,可活血通经,祛瘀止痛,《本草纲目》言其还可润燥、消肿。桃仁、红花也为活血化瘀止痛的常用药对。因此桃红二至煎可滋补肝肾之阴,及活血化瘀。现代药理发现,桃红二至煎中具有保肝、抗纤维化疗效。女贞子不仅粗提取物可以保肝、抗脂质氧化[10],研究证实女贞子中有效成分红景天苷可以改善四氯化碳(CCl4)、D半乳糖胺及卡介苗加脂多糖诱导肝损伤小鼠的肝功能,降低血清ALT水平,提示其作用机制可能与抗氧化有关,也可介导小鼠免疫反应,以及改善肝纤维化进程,抗肝纤维化[11,12]。女贞子多糖可调节骨代谢,抗骨质疏松,改善肝功能,以及增强环磷酰胺小鼠的免疫功能[13,14]。墨旱莲中主要含有香豆素醚类和三萜皂苷类保肝成分,许静等[15]研究发现蟛蜞菊内酯,属香豆素醚类,可通过清除氧自由基、减少脂质过氧化等作用,从而稳定肝细胞膜结构,达到保肝作用。Lee等[16]研究发现墨旱莲中三萜类可抑制肝星状细胞增殖,进而抗肝纤维化。桃仁提取物可降低CCl4小鼠血清ALT、AST水平,具有保肝作用[17]。红花可抑制肝形状细胞活性及抗氧化等,从而起抗肝纤维化作用[18]。

综上所述,桃红二至煎联合UDCA可改善PBC临床Ⅲ期患者的临床疗效、肝纤维化程度以及肝功能,有助于缓解患者症状,值得临床应用。