构建妇科恶性肿瘤术后小腿肌间静脉丛血栓预测模型

黄冬冬 吴菁 郑林

[摘要] 目的 分析妇科恶性肿瘤患者术后发生小腿肌间静脉丛血栓（muscular calf vein thrombosis，MCVT）的危险因素，构建列线图预测模型并进行验证。方法 回顧性分析2021年1月至12月于温州医科大学附属第一医院行手术治疗的262例妇科恶性肿瘤患者的相关资料，根据术后是否发生MCVT分为血栓组（n=46）和非血栓组（n=216）。统计分析妇科恶性肿瘤患者术后发生MCVT的危险因素，构建列线图预测模型并验证其预测效能。结果 Logistic多因素回归分析结果显示，术后高热（>38.5℃）、年龄、术中出血量，D-二聚体为妇科恶性肿瘤患者术后发生MCVT的独立危险因素（P<0.05），根据多因素分析结果构建的列线图预测模型Hosmer-Lemeshow检验结果显示，模型拟合度良好（χ2=5.028，P=0.755），受试者操作特征曲线下面积（area under the cure，AUC）为0.864，95%置信区间：0.808～0.920，校准图显示实际曲线和理想曲线接近。结论 妇科恶性肿瘤术后小腿肌间静脉丛血栓列线图预测模型具有较好的预测效能，可为临床上识别妇科恶性肿瘤术后MCVT高危患者，尽早给予预防和治疗提供参考。

[关键词] 妇科恶性肿瘤；肌间静脉丛血栓；危险因素；预测模型

[中图分类号] R619      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.024

To construct the prediction model of muscular calf vein thrombosis after gynecological malignant tumor operation

HUANG Dongdong， WU Jing， ZHENG Lin

Department of Gynecology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To analyze the risk factors for postoperative muscular calf vein thrombosis （MCVT） in patients with gynecological malignant tumor， and build a Nomogram prediction model and verify it. Methods The relevant data of 262 patients with gynecologic malignant tumor who underwent surgical treatment in the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from January to December 2021 were retrospectively analyzed. According to whether MCVT occurred after surgery， the patients were divided into thrombus group （n=46） and non-thrombus group （n=216）. The risk factors of postoperative MCVT in patients with gynecologic malignant tumor were statistically analyzed. Construct the Nomogram prediction model and verify its prediction efficiency. Results Multi-factor Logistic regression analysis showed that postoperative fever （>38.5℃）， age， intraoperative blood loss， and D-dimer were independent risk factors for postoperative MCVT in patients with gynecological malignant tumor （P<0.05）. The Hosmer-Lemeshow test of the prediction model based on the results of Logistic analysis showed a good model fit （χ2=5.028， P=0.755）， the area under the cure （AUC） of receiver operator characteristic （ROC） curve was 0.864， 95% confidence interval： 0.808～0.920， the calibration chart shows that the actual curve was close to the ideal curve. Conclusion Nomogram prediction model of postoperative MCVT in patients with gynecological malignant tumor has better prediction performance and can be clinically identify gynecologic malignant tumor patients at high risk of postoperative MCVT， provide reference for the prevention and treatment as soon as possible.

[Key words] Gynecological malignant tumor; Muscular calf vein thrombosis; Risk factors; Prediction model

婦科恶性肿瘤患者术后深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）的发生率高且危害大，DVT继发的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）甚至可导致术后患者死亡[1]。DVT可分为中央型和周围型，其中属于周围型DVT的小腿肌间静脉丛血栓（muscular calf vein thrombosis，MCVT）因其症状不突出、发病隐蔽而常被忽视[2]。MCVT是指原发性且局限在小腿腓肠肌、比目鱼肌静脉丛的静脉血栓[3]，有研究指出MCVT可引起严重的下肢DVT继发形成PE或血栓直接脱落形成PE，从而危及患者生命[4-5]。因此，降低MCVT的发生率对预防妇科恶性肿瘤患者术后肺栓塞的发生具有重要意义。但目前临床上关于妇科恶性肿瘤患者术后并发MCVT的研究并不多，因此，本研究对该类患者资料进行回顾性分析，并以此构建妇科恶性肿瘤术后MCVT的预测模型，以期尽早识别妇科恶性肿瘤术后发生MCVT的高危患者，采取分层预防措施进行预防从而减少MCVT的发生。

1  资料与方法

1.1  一般资料

回顾性分析2021年1月至12月于温州医科大学附属第一医院行手术治疗的262例妇科恶性肿瘤患者的相关资料，根据术后是否发生MCVT分为血栓组（n=46）和非血栓组（n=216）。诊断标准：依照《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[6]相关内容，经彩色超声多普勒、计算机断层扫描、血管造影或磁共振成像确诊为小腿肌间静脉丛血栓。纳入标准：①临床诊断为妇科恶性肿瘤，病理诊断包括子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、外阴癌、子宫体癌、输卵管癌；②行外科手术治疗，包括开腹/腹腔镜子宫切除术、开腹/腹腔镜广泛性子宫切除术、开腹/腹腔镜盆腔病损切除术。排除标准：①入院前已发生或既往被诊断为下肢血栓，或术后B超提示除MCVT以外部位的DVT患者；②下肢骨折；③入院前患有其他疾病（如心肌梗死、脑梗死等），正在使用抗凝药物（如低分子肝素、阿司匹林肠溶片等）治疗者；④病例资料不全者。本研究已通过温州医科大学附属第一医院伦理委员会批准（伦理审批号：KY2022-R123）。

1.2  方法

通过医院数据库收集两组患者的相关资料，一般资料包括年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、有无糖尿病、高血压、下肢静脉血管曲张。临床资料包括疾病诊断、FIGO分期、手术时间、术中出血量、住院天数，以及有无高热（>38.5℃）、输血、中心置管。实验室资料包括术前及术后3d的D-二聚体水平、白细胞（white biood cell，WBC）计数，绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，ANC）。MCVT相关数据的采集时间是患者拟接受妇科恶性肿瘤相关手术并办理住院的日期开始，截止时间为患者出院日期。

1.3  统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行处理分析，呈正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析妇科恶性肿瘤患者术后MCVT危险因素。采用Ri4.04软件构建Nomogram列线图风险模型进行预测，分别通过Hosmer-Lememshow（HL）检验、受试者操作特征曲线下面积（area under the cure，AUC）、校准图对模型预测效果进行检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  基线资料比较

两组患者有无高血压、有无下肢静脉曲张、有无中心置管、BMI、手术时间、术前WBC计数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者疾病诊断、年龄、糖尿病、FIGO分期、高热（>38.5℃）、是否输血、术中出血量、住院时间、术前及术后的D-二聚体水平、ANC、术后3d时WBC计数比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  妇科恶性肿瘤患者术后发生MCVT风险的Logistic回归分析

Logistic回归分析结果显示，高热（>38.5℃）、年龄、术中出血量、D-二聚体水平，是妇科恶性肿瘤患者术后发生MCVT风险的独立危险因素（P<0.05），见表2。

2.3  术后MCVT风险预测模型的建立及检验效能评价

将高热（>38.5℃）、年龄、术中出血量、D-二聚体水平作为自变量，构建列线图模型，见图1。模型表达方程为Logit（P）=1.164×高热+0.091×年龄+术中出血量×0.001+0.5×D-二聚体术后-8.46，以可视化、个体化量化方式，评估妇科恶性肿瘤术后发生MCVT的风险。预测模型的HL检验结果显示，模型拟合度良好，预测能力好（χ2=5.028，P=0.755）。绘制该模型的受试者操作特征曲线，AUC为0.864，95%置信区间：0.808～0.920，敏感度为69.6%，特异性为89.3%，见图2。绘制的校准图显示，实际曲线和理想曲线非常接近，表明该列线图模型对妇科恶性肿瘤患者术后MCVT发生率的预测与实际发生率有良好一致性，提示此预测模型预测效果好，见图3。

3  讨论

随着血管多普勒超声的广泛应用和检测仪器性能的不断提升，MCVT的检出率也越来越高[7]，有研究表明肿瘤患者和老年患者更有可能罹患MCVT[8]，而MCVT与PE关系密切，妇科恶性肿瘤患者作为MCVT的高发人群，应进行早期防治，以免疾病进展，不仅影响患者健康，而且增加了家庭医疗经济负担。构建妇科恶性肿瘤术后小腿肌间静脉丛血栓列线图预测模型可快速识别妇科恶性肿瘤术后MCVT高危患者，对预防MCVT的发生具有重要意义。

本研究结果显示，术后D-二聚体高的妇科恶性肿瘤患者更易发生MCVT。D-二聚体是最小的交联纤维蛋白经纤溶酶水解后产生的特异性降解产物[9]。能反映机体凝血－纤溶系统功能，因其敏感度高，检测方便易得，在临床上已广泛应用于血栓的筛查中。Steinbrecher等[10]研究表明D-二聚体水平检测结合临床表现可有效地提示血栓，陈颖等[11]研究验证了D-二聚体在血栓检测中的价值。本次研究结果与之一致，但D-二聚体特异性低，受到年龄、检测方法、血管因素和血液流动力学等多方面影响[12]，Takeshima等[13]研究发现D-二聚体水平随着年龄的增长而升高。李琪等[14]的一项关于D-二聚体的研究表明，外伤及急诊手术患者的D-二聚体水平也高于正常水平，因此，D-二聚体和MCVT的关系仍需更多的研究。

本研究多因素Logistic回归分析显示高热是妇科恶性肿瘤术后发生MCVT的独立危险因素。高热是外科手术的常见并发症之一，机体高热时，由于消耗增加、摄入减少和大量发汗等因素可导致机体普遍处于一种脱水状态，加重患者的血液黏稠度，从而引发MCVT。高热还可引起WBC、中性粒细胞等炎症指标的变化，本研究在单因素分析中发现WBC计数与ANC有统计学意义，但在多因素分析中无统计学意义，这可能与炎症对静脉血栓具有双向作用，不仅参与血栓的形成，而且还参与了静脉血栓栓塞的溶解有关[15-16]，其机制复杂，需更多的实验及临床研究。

本研究结果显示，年龄大的妇科恶性肿瘤患者术后MCVT发生率高。许文君等[17]对40例子宫内膜癌患者的研究发现年龄大于60岁为DVT的危险因素，Kyrle等[18]的一项观察性研究发现，血栓的发生风险随年龄的增长而增加。本次研究结果与之一致，随着年龄的增加，MCVT的发生率随之上升，这可能与老年患者卧床休息时间长，活动量减少，肌肉泵血功能下降且多伴有基础疾病使得血流减慢、血液瘀滞有关。同时机体功能逐渐下降，静脉瓣逐渐萎缩、血管内膜粗糙、凝血功能异常，使得血管内的平衡系统失衡，增加了血栓形成的风险。年龄作为血栓形成的一个独立危险因素已得到很好的证实，遗憾的是关于妇科恶性肿瘤患者并发MCVT的具体高发年龄，国内外缺少确切的统计资料，不同的研究有不同的高发年龄，无统一的设计标准，得出的年龄高峰区间也存在差异。

多因素Logistic回归分析显示术中出血量同样是妇科恶性肿瘤术后发生MCVT的独立危险因素。妇科恶性肿瘤患者手术范围广，盆腔解剖结构复杂，常会引发术中出血，随着出血量的增多，随后止血手段的使用均可引发血流瘀滞及血液高凝，而随着血液的流失身体引发一系列复杂的凝血功能变化。出血早期可激活抗凝血系统，若血液进一步流失而得不到控制甚至可引起高凝状态的弥散性血管内凝血（disseminated intravaseular coagulation，DIC）[19]。而出血导致的抗凝物质大量消耗，可引起机体进入纤溶亢进期，最终引发术后MCVT的发生。杨婷等[20]研究也显示术中出血量的多少与术后血栓的形成相关。

风险评估是有效预防血栓形成的重要组成部分，采用高质量的风险评估工具识别高危患者，并据此采取分层预防措施可有效降低血栓的发生[21]。目前，在临床上普遍使用的静脉血栓栓塞症评估量表有Caprini评分和Padua评分、Wells评分等，但样本量的限制及评分模型本身的局限性和疾病的差异[22]，加之血栓形成机制的复杂性，单一量表并不适用于所有疾病。如2013年版的Caprini评分量表，对行手术治疗的妇科恶性肿瘤患者而言，评分普遍在高危（3～4分）及以上，并不利于医务人员辨别血栓的高危患者以采取相应的预防措施。且其涵盖约40个条目，评估需要花费较多时间和精力。因此研究者们通过对疾病风险因素的分析、联合或改良现有量表来开发适合单个疾病或者特定情况下的预测模型。但目前臨床上针对MCVT的预测模型并不多，而预防MCVT对减少妇科恶性肿瘤术后肺栓塞有着重要意义。与其他Logistic回归分析模型相比，列线图预测模型无需进行烦琐的公式计算即可评估某一事件的高危人群，以便于医务人员操作。本研究构建的妇科恶性肿瘤患者术后MCVT列线图预测模型拟合度良好，预测能力高并且操作简单，适用于妇科恶性肿瘤患者术后MCVT的正确评估。

综上所述，高热（>38.5℃）、年龄、术中出血量、D-二聚体可作为临床上识别妇科恶性肿瘤术后MCVT的高危患者提供重要线索。本研究也存在不足之处，如考虑妇科恶性肿瘤术后MCVT好发时间及患者住院时间的不同，纳入统计分析的D-二聚体值为术后3d检测所得，并非患者术后D-二聚体的最高值，有一定的局限性，今后还需更多研究与探索。

[参考文献][1] 郎景和， 王辰， 瞿红， 等. 妇科手术后深静脉血栓形成及肺栓塞预防专家共识[J]. 中华妇产科杂志， 2017， 52（10）： 649–653.