酒依赖的神经生理学机制物理治疗方法

王文霞 惠李 钱胜 朱程

[摘要] 酒依赖会对个体的身体和心理健康造成危害，是世界各国普遍存在的重要社会问题之一。探究酒依赖的物理治疗方法有助于发现有效的临床治疗路径，降低患者的复饮率。本研究对酒依赖的神经生物学机制进行梳理，并对经颅直流电刺激、重复经颅磁刺激、深部重复经颅磁刺激等新兴物理治疗方法在酒依赖治疗康复中的作用进行综述，以期为酒依赖的临床治疗提供参考。

[关键词] 酒依赖；背外侧前额叶皮质；经颅直流电刺激；重复经颅磁刺激；深部重复经颅磁刺激

[中图分类号] R749.059      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.030

酒依赖又称酒精相关障碍，是一种慢性、复发性并受遗传因素影响的脑病，包括饮酒控制力损害、专注于饮酒、对酒的耐受和戒断症状等。酒依赖可导致患者精神症状不佳、人际关系失败、失业，并造成神经毒性、肝衰竭及严重的认知障碍等，构成重大公共卫生问题[1]。酒依赖患者的病死率、自杀率及交通事故死亡率均显著高于普通人群，长期饮酒和醉酒会给家庭和社会带来危害[2]。Huang等[3]开展的流行病学研究调查结果显示，我国酒精使用障碍终身流行率为4.9%，酒依赖率为1.3%，酒精滥用率为3.1%。临床认为酒依赖的治疗较为困难，即使经过解毒、药物治疗和心理干预，但复饮率仍较高。导致复饮的因素很多，与酒精相关的环境线索可导致患者对酒精产生心理渴求感。渴求感既是影响复饮最主要的始动因子之一，也是评估酒依赖患者疗效的潜在指标。酒依赖患者常伴有认知功能、注意控制、反应抑制功能、执行功能等障碍，与长期饮酒和酒精渴求有关。

1  酒依赖的神经生物学机制

1.1  酒依赖的成瘾机制

Lees等[4]研究发现，中皮质边缘多巴胺能系统的神经活性增加与成瘾药物所致急性犒赏强化效应相关。Duwicquet等[5]研究发现，酒依赖患者前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）的脑血流量和新陈代谢率均下降，其PFC的多巴胺（dopamine，DA）转运能力降低，解释了患者脑前额叶功能低下、戒断期中脑边缘系统和伏隔核的DA活性降低的原因。Volkow等[6]研究认为，背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）与中脑–边缘系统相关脑区参与成瘾的病理生理学机制。DLPFC在犒赏机制中发挥重要作用，该区域参与行为计划，并介导包括工作记忆在内的认知功能。DLPFC在脑的高级认知功能中起重要作用，如工作记忆、注意和执行功能等，是自上而下的控制。Loheswaran等[7]研究认为，中脑腹侧被盖区–伏隔核-PFC是成瘾物质引起犒赏效应或正性强化作用的最后公共通路，DA犒赏效应缺失导致酒瘾复发。饮酒影响DLPFC的神经生理机能。

酒依赖的致病原因涉及大脑内多种递质和受体系统，DA神经元在其中起重要作用。酒精通过多种中介受体系统作用于中脑边缘系统通路，进而增加DA传导，故认为DA能系统参与成瘾药物的犒赏效应，其代谢活动与成瘾机制密切相关。Loheswaran等[8]研究认为，在大脑犒赏系统中，γ-氨基丁酸和谷氨酸在成瘾行为中发挥重要作用。以上研究表明多巴胺能系统和阿片犒赏系统参与酒依赖的病理生理机制，DA转运系统与行为抑制反应的控制密切相关。

1.2  酒依赖的渴求感及其神经环路

酒依赖患者的渴求感与眶额皮质、背侧前扣带回皮质、杏仁核异常活动相关。前扣带回皮质、后扣带回皮质、纹状体及脑岛后侧与酒依赖的复饮相关。酒依赖患者的后扣带回皮质可能对惩罚敏感性不足，参与酒依赖复饮的神经机制[9]。于帅等[10]研究推断，酒依赖渴求神经传导通路可能为前额叶皮质–伏隔核–背内侧纹状体–背外侧纹状体–下丘脑，酒依赖患者的PFC功能受损可能导致DA转运能力降低。酒精改变中枢神经系统γ-氨基丁酸功能和谷氨酸能神经元的神经传递，阻止正常的突触激活和神经元可塑，从而诱导大脑皮质兴奋性的变化[11]。Jin等[12]研究认为，酒精导致γ-氨基丁酸功能增强，谷氨酸功能减弱，与普通人群相比，酒依赖患者DLPFC区域的神经生理活动发生改变。DLPFC被认为是参与成瘾行为的中脑边缘通路中的一个关键脑区，该区域在犒赏机制和认知功能中发挥重要作用。

1.3  酒依赖患者冲动性的神经机制

樊运莉等[13]研究认为，酒依赖患者存在冲动性饮酒行为，其注意冲动性和认知冲动性高。酒依赖患者的冲动具有对内外部刺激的非计划性行为反应的特点，并与正强化相关。冲动性的不同维度对酒依赖患者复饮的影响也不同，酒依赖患者冲动性的神经生化机制较为复杂，前额叶皮质网络尤其是DLPFC和眶额皮质参与物质滥用者的抑制控制过程[14]。曾红等[15]研究认为，增加前额叶皮质的兴奋性和认知控制，能够减少自动化的冲动性，进而减少物质滥用行为。

2  经颅直流电刺激在酒依赖治疗中的应用

学习和记忆是大脑的高级机能，其生理基础是大脑皮质具有的神经可塑性。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种诱导神经可塑性和调节大脑皮质的工具。一般認为，tDCS阳极刺激增加皮质的兴奋性，阴极刺激减少皮质兴奋性。酒依赖患者普遍伴有认知功能和执行功能障碍，其DLPFC区域、扣带回皮质和眶额皮质的容量减少[16]。DLPFC涉及与成瘾行为相关线索引发的渴望和执行功能（即决策、反应抑制、冒险、注意偏差）[17]。对DLPFC采用阳极tDCS刺激已被广泛应用于酒依赖治疗。

Vanderhasselt等[18]研究发现，应用tDCS刺激DLPFC区域可显著减少酒依赖患者对酒精的渴望并改善其决策过程，持续多次tDCS干预能改善执行功能。Den等[19]对酒依赖患者的左侧DLPFC给予阳极tDCS刺激，每周1次，连续5周，结果发现患者的被试成瘾行为减少且负性情绪得到改善。Klauss等[20]研究发现，与伪刺激组相比，双侧tDCS作用于DLPFC可降低重度酗酒者的复发概率，改善患者主观生活质量，推测tDCS对于治疗酒依赖渴求感有效。

《经颅直流电刺激（tDCS）治疗应用循证指南》[21]将tDCS应用于酒依赖临床治疗（左侧DLPFC阴极刺激，右侧DLPFC阳极刺激），列为B级证据。Fregni等[22]研究推测，采用tDCS陰极刺激左侧DLPFC、阳极刺激右侧DLPFC的治疗方案可能是减少酒依赖的复发或渴求感的有效方案。多项研究发现，对DLPFC区域的双侧刺激能够减少酒依赖患者的渴求感，降低复饮发生率，缓解酒精中毒症状，提高患者的主观生命质量。因此，建议将tDCS作为潜在的改善执行功能和降低渴求感的技术。

tDCS的优点是成本相对低廉、操作简便、风险低、耐受性好等，其应用于酒依赖治疗前景广阔。DLPFC区域是tDCS治疗酒依赖的刺激靶点。Bikson等[23]研究认为，tDCS会引起局部皮肤刺激、瘙痒、刺痛和红斑等不良反应，但大多较短暂且轻微。Bollen等[24]的回顾性研究显示，tDCS能够降低酒依赖患者的渴求感、复发率或酒精线索提示反应，改善患者的认知控制和抑制。但tDCS治疗效果仍不够稳定，也有研究未观察到tDCS对酒依赖具有治疗效果[25]。tDCS的治疗价值可能受到发表偏倚影响，导致高估其积极作用。因此建议依据循证治疗指南设置tDCS的酒依赖治疗方案的刺激参数，并将tDCS与动机访谈、团体心理治疗、认知行为训练相结合。

3  重复经颅磁刺激在酒依赖治疗中的应用

物质滥用者自上而下的抑制控制过程和奖赏机制功能受损，DLPFC区域在上述功能中起主要作用，酒依赖与DLPFC的异常活动有关，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可改变物质滥用者的皮质兴奋性，作用于DLPFC区域对酒依赖患者进行干预[26]。rTMS对神经兴奋性的调控主要表现为长时程增强和长时程抑制，能够调节健康志愿者的决策行为，并可诱导皮质改变，推测rTMS可改变成瘾者的冲动性[27]。因DLPFC区域在物质依赖中具有重要作用且处于大脑浅层区，研究多以DLPFC为刺激靶点，是rTMS治疗酒依赖的优选刺激部位。Sibon等[28]采用rTMS对DLPFC进行刺激，发现rTMS能够促进伏隔核和尾状核释放DA，也可调节膝下前扣带回和眶额皮质中的DA释放，抑制大脑对酒精的渴望。但rTMS只能短暂改善酒依赖症状，rTMS效应消失后，DA犒赏效应缺失，从而导致酒瘾复发。Zhang等[29]研究显示，rTMS能够增强额叶皮质的兴奋性，继而调节成瘾者中边缘区域之间的连接系统，减轻酒依赖患者的症状。

Chou等[30]研究发现，rTMS能够影响患者的下丘脑–垂体–肾上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）轴功能。Blaine等[31]研究证实，HPA轴与多巴胺能系统在从社交性饮酒到成瘾的疾病发展过程中扮演重要作用，酒依赖患者的多巴胺能神经递质减少。DLPFC能够调节下丘脑和外侧下丘脑系统中的多巴胺能神经元活动及促肾上腺皮质激素释放因子的释放，可能与rTMS诱导神经可塑性、激活DA通路有关。少量研究表明，rTMS对酒依赖具有治疗价值，提示将rTMS多日作用于酒依赖患者DLPFC区域可降低其渴求感。《重复性经颅磁刺激（rTMS）治疗循证指南》[32]指出，采用rTMS对DLPFC区域进行高频治疗能够抑制酒精渴求感。但目前研究样本量不足，支持证据依然有限。

4  深部重复经颅磁刺激在酒依赖治疗中的应用

深部重复经颅磁刺激通过H形磁线圈产生，能够有效到达大脑皮质下的深层部位，刺激与动机控制、奖赏、消退、负强化和快感相关神经通路，这些回路与成瘾密切相关。闫薇等[33]研究发现，内侧PFC可能与酒依赖患者的DA奖赏机制有关，推测刺激内侧PFC和前边缘皮质具有治疗价值。Ceccanti等[34]采用H形磁线圈对酒依赖患者的内侧PFC进行刺激治疗，结果显示深部rTMS能够显著降低血液皮质醇和泌乳素水平，这意味着DA的上升，而真刺激组的视觉模拟量表评分、每天平均饮酒量、每天最大饮酒量均显著下降，伪刺激组未出现上述变化，提示采用深部rTMS治疗酒依赖是切实可行的。

5  小结与展望

酒依赖患者的药物治疗仅是戒酒的第一步，它只能消除患者的躯体依赖，却难以根除患者的心理依赖。随着无创神经调控物理技术的兴起，研究者采用tDCS和rTMS等方法尝试对酒依赖患者进行治疗。tDCS和rTMS刺激DLPFC的治疗方案有望调节酒依赖患者的注意偏向、渴求感、冲动性、决策行为和执行功能等，以DLPFC为靶点的兴奋性神经调控似乎能持续降低酒依赖行为。但该物理治疗仍处于探索与起步阶段，需要更多的临床双盲对照试验和追踪研究。目前多项研究表明，无论是tDCS阳极刺激左侧/右侧DLPFC、阴极刺激右侧/左侧DLPFC，tDCS治疗均可降低酒依赖患者的渴求，但优化治疗方案仍需更多的循证证据来确定最佳刺激参数。另外，将tDCS与认知行为矫正相结合，可期待增强与巩固疗效。目前，rTMS对酒依赖的治疗呈现一些阳性效果，但支持性和否定性证据均不足，未来的研究可利用特殊rTMS设备得到酒依赖治疗的最佳模式和精准的刺激脑区。

[参考文献]

[1] World Health Organization. Global status report on alcohol and health 2018[EB/OL]. （2018-09-27） [2023-05-18]. https：//www.who.int/publications/i/item/9789241565639.

[10] 于帅， 王传升， 张瑞岭， 等. 酒精奖赏记忆的信号通路和神经环路[J]. 中华行为医学与脑科学杂志， 2019， 28（8）： 764–768.

[19] DEN UYL T E， GLADWIN T E， WIERS R W. Transcranial direct current stimulation， implicit alcohol associations and craving[J]. Biol Psychol， 2015， 105： 37–42.

[26] TIK M， HOFFMANN A， SLADKY R， et al. Towards understanding rTMS mechanism of action： stimulation of the DLPFC causes network-specific increase in functional connectivity[J]. Neuroimage， 2017， 162： 289–296.