行气活血补肾壮骨方治疗骨质疏松症双膦酸盐药物假期患者临床观察

邓 敦 陈黎虬 江 敞 颜海波 王照晖 胡斯旺

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨密度降低、骨量减少，导致骨强度下降、容易骨折的代谢性骨病[1]。骨吸收抑制剂双膦酸盐（bisphospho-nates，BPs）是临床应用最多的药物，主要包括唑来膦酸、阿仑膦酸钠等，但长期使用不良反应较多[2]。临床发现BPs 药物假期，部分患者骨密度下降、骨痛加重、生活质量降低，甚至出现骨质疏松性骨折，如何巩固和提高假期疗效至关重要[3]。药物假期OP 延续治疗目前研究较少，近年来笔者应用国医大师施杞教授经验方行气活血补肾壮骨方[4]联合钙剂和阿法骨化醇胶囊治疗OP BPs 假期患者取得较好疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取浙江省温岭市第一人民医院2019 年12 月至2021 年7 月骨科诊治的OP BPs 药物假期患者（气滞血瘀型）120 例，按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组60 例。本研究经医院伦理委员会审核通过（温一医伦研2019-06 号），所有患者均知情同意。

1.2 诊断标准（1）OP 诊断标准[5]：年龄≥45 岁、脆性骨折史、髋部或腰椎骨密度低于同性别峰值平均值2.5 个标准差，即T＜-2.5 诊断为OP；（2）参照《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识》[6]，符合气滞血瘀型中医证候诊断标准：主症为脊柱压痛、腰膝酸软疼痛、下肢抽筋痿弱、步履艰难。次症为躯体四肢固定性刺痛；面部、眼周、唇齿龈紫黑；舌质紫暗；脉涩，或结、代。具备主次症各1 项，结合舌象、脉象断为气滞血瘀型者；（3）BPs 药物假期诊断标准[7]：口服阿仑膦酸钠治疗超过5 年，或静脉唑来膦酸治疗超过3 年患者，应该考虑药物假期，假期时间为1～3年。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合上述中西医诊断标准；（2）OP 治疗效果良好，治疗期间无发生脆性骨折，可进入药物假期；（3）患者自愿参加本课题的研究，同意本课题的治疗方案，能够严格按照医嘱用药，接受定期随访，保证临床资料完整。排除标准：（1）对治疗药物过敏或禁忌证者；（2）治疗依从性差者者；（3）近3 个月服用影响骨代谢药物者；（4）难以对药物有效性和安全性确切评价者。

1.4 脱落及剔除标准（1）试验期间失访；（2）自行服用与本方案功能主治相同或相近的药物；（3）中途退出试验，随访时丢失病例。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组在健康生活方式基础上予阿法骨化醇胶囊（贝克诺顿制药，批号J20171090，规格0.25 μg）0.25 μg，每天1 次、碳酸钙D3 片（惠氏制药，批号EA5879，规格600 mg）600 mg，每天1 次、金天格胶囊（金花制药，批号Z20030080，规格1.2 g）1.2 g，每天3 次，连续服用3 个月。

研究组在在对照组基础上去除金天格胶囊应用行气活血补肾壮骨方。组成：丹参180 g，黄芪150 g，补骨脂120 g，骨碎补150 g，川断90 g，川芎60 g（国药台州有限公司）。药物经粉碎机粉碎成细药粉后撒布于包衣锅，加水制成水丸，每丸重0.5 g，1 次3 粒，每天2 次。连续治疗3 个月，治疗期间内两组禁止使用其他OP 相关药物。

2.2 观察指标（1）治疗前、后采用双能X 线骨密度仪（GE，型号Lunar Prodigy）检测患者骨密度水平取左髋关节检测部位最低值骨密度作为观察指标。（2）采用电化学发光全自动免疫分析仪（罗氏，型号Cobas e601 型）检测骨代谢指标（试剂盒批号进口2019 第2401565 号），包括血清Ⅰ型前胶原N 末端前肽（PINP）、Ⅰ型胶原C 末端肽（CTX-1）、骨钙素（BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）。（3）采用细胞增殖法检测炎症因子（科研斯达试剂盒，批号20190065），包括血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等。（4）观察期间两组患者脆性骨折发生率、治疗3 个月后应用骨折风险评估工具（FRAX）评估骨折风险[8]。（5）观察患者生命体征、血常规、生化、心电图。若出现不良事件立即终止退出研究。

2.3 疗效标准 参照《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识》制定中医临床评价标准[9]：患者腰背疼痛、腰膝酸软、下肢痿弱无力、下肢抽筋、步履艰难等主要症状按其严重程度（重、中、轻、无）采取4 级评分法依次量化计6、4、2、0 分，分值越高症状越重，计算症状积分减分率，减分率=（治疗后积分-治疗前积分）/治疗前积分×100%。无效：减分率减少＜30%，主要症状无明显改善或恶化；有效：减分率减少30%～70%，主要症状部分缓解；显效：减分率减少70%～90%，主要症状明显改善；痊愈：减分率减少＞90%，主要症状基本消失。有效率=（有效+显效+痊愈）/总例数×100%。

西医疗效标准[10]：无效：症状无明显改善，骨代谢、骨密度等主要指标与正常值相差10%以上；有效：症状部分改善，主要指标与正常值相差10%范围内；显效：症状基本消除，主要指标与正常值相差5%范围内；痊愈：主要症状消除，骨代谢、骨密度等指标均正常。有效率=（有效+显效+痊愈）/总例数×100%。

2.4 统计学方法 应用SPSS 20.0 软件，经方差齐性及正态性检验，正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，两组及组内比较采用LSD-t 检验，非正态分布计量资料采用非参数检验。计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，分级资料采用秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组OP BPs 药物假期患者一般资料比较 两组患者各脱落剔除10 例，不纳入统计。两组性别、年龄、病程、体质指数、BPs 使用情况等比较，差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05），见表1。

表1 两组OP BPs 假期患者一般资料比较

3.2 两组OP BPs 药物假期患者治疗前后骨代谢指标比较 治疗前两组各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后研究组BGP、PINP 低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。CTX、TRACP 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组OP BPs 药物假期患者诊疗前后骨代谢指标比较（）

表2 两组OP BPs 药物假期患者诊疗前后骨代谢指标比较（）

注：对照组为健康生活方式+阿法骨化醇胶囊+碳酸钙D3 片和金天格胶囊；研究组健康生活方式+阿法骨化醇胶囊+碳酸钙D3 片和行气活血补肾壮骨方干预；BGP 为骨钙素；PINP 为血清Ⅰ型前胶原N 末端前肽；CTX 为I 型胶原羧基末端肽交联；TRACP 为抗酒石酸酸性磷酸酶氨基端前肽；OP 为骨质疏松症；BPs 为双磷酸盐药物

3.3 两组OP BPs 药物假期患者治疗前后细胞因子、骨密度比较 治疗前两组细胞因子、骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后研究组IL-1、IL-6、TNF-α 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），左髋关节骨密度低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组OP BPs 药物假期患者治疗前后细胞因子、骨密度比较（）

表3 两组OP BPs 药物假期患者治疗前后细胞因子、骨密度比较（）

注：对照组为健康生活方式+阿法骨化醇胶囊+碳酸钙D3 片和金天格胶囊；研究组健康生活方式+阿法骨化醇胶囊+碳酸钙D3 片和行气活血补肾壮骨方干预；IL-1 为白细胞介素-1、IL-6 为白细胞介素-6、TNF-α 为肿瘤坏死因子-α；OP 为骨质疏松症；BPs 为双磷酸盐药物

3.4 两组OP BPs 药物假期患者脆性骨折发生率、骨折风险评估、疗效比较 治疗后研究组有效率高于对照组，研究期间脆性骨折发生率、骨折风险评估低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组OP BPs 药物假期患者疗效比较

3.5 两组OP BPs 药物假期患者中医证候积分、疗效比较 治疗后研究组中医证候积分、有效率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组OP BPs 药物假期患者中医证候积分、中医疗效比较

3.6 两组OP BPs 假期患者安全性评估 治疗前后均予三大常规、生化功能、心电图等安全评价指标，未出现腹泻、呕吐、皮疹等药物不良反应，无毒性反应。

4 讨论

BPs 具有高亲和力及半衰期长的特点，在治疗停止后一段时间内，其残余剂量可持续发挥作用，而且为减少骨坏死等严重不良事件需要药物假期，但假期间部分患者骨痛加重、骨密度降低，甚至出现骨质疏松性骨折[11]。中医学将OP 归属于“骨痿”范畴，主要有气滞血瘀型、肾阳虚衰型、脾肾两虚型等，BPs 药物假期患者病程时间长，久病容易气滞血瘀，治宜行气活血、补肾壮骨[12]。本研究对照组金天格胶囊为天然虎骨粉替代物，含骨胶原蛋白、磷酸钙、磷酸磷,可增强骨密度，骨强度及韧性，改善骨代谢，防治OP 疗效确切[13]。行气活血补肾壮骨方是施杞教授经验方，可改善疏松骨骼微环境，抑制骨吸收，增加骨生成。该方君药黄芪、丹参行气养血、升提气机，药理研究显示黄芪能升高机体游离Ca2+浓度、增加钙调素活性，改善成骨细胞活性，促进骨矿化形成[14]。臣药补骨脂补肾壮阳、强筋健骨，其主要成分补骨脂素和异补骨脂素作为良好天然化合物能够改善骨小梁显微结构，增加骨强度、ALP[15]。骨碎补强腰膝、补充精血髓海，调节雌激素相关靶点和靶蛋白[16]。川断、川芎行气活血，预防骨丢失。诸药合用气血共调、肾骨兼补。实验研究证明，该方可促进小鼠骨髓间充质干细胞向成骨分化，增加骨量和提高骨强度[17]。

BGP 反映成骨细胞活性、预测骨折风险，PINP血中浓度能反映成骨细胞合成骨胶原能力，体现新骨形成速度[18]。本研究显示，研究组BGP、PINP 低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），且两组治疗后BGP、PINP 均高于治疗前，说明两组都能促进患者骨形成能力，疗效相当。骨吸收指标CTX、TRACP低于对照组，差异有统计意义（P＜0.05），说明行气活血补肾壮骨方抑制骨吸收能力强于金天格。治疗后研究组IL-1、IL-6、TNF-α 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），左髋关节骨密度低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。细胞因子炎症反应是OP 重要生理病理过程，患者因增龄、雌激素缺乏等因素影响，持续低度活化机体免疫系统，促进IL-1、IL-6、TNF-α 等炎症因子过度释放，抑制成骨细胞，激活破骨细胞，导致骨量减少，降低骨形成，促进骨吸收[19]。研究组因抑制骨吸收能力较强，故IL-1、IL-6、TNF-α 等较高。治疗后研究组中医证候积分、有效率高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。研究组脆性骨折发生率、骨折风险评估低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。考虑为金天格含钙量高，钙磷比例吸收度好，促进成骨细胞增殖，加速新骨形成，提高骨密度、强度及韧性，减少跌倒，预防骨折发生[20]。既往研究证实，金天格能升高骨钙素，减轻骨痛[21]。

综上所述，行气活血补肾壮骨方联合钙片、维生素D 可改善BPs 药物假期患者骨代谢水平，抑制骨吸收水平和血中炎性因子水平、促进骨形成、提高骨密度，降低脆性骨折发生率，提高中医证候积分，提高疗效，疗效水平与金天格相当。