乌司他丁联合奥曲肽对急性重症胰腺炎患者的疗效分析

林艳娴

急性重症胰腺炎(SAP)是临床常见的消化系统危急重症,以腹痛、发热、恶心、呕吐等为主要表现,病情复杂且发展迅速,可引起全身炎症反应、休克、多器官功能衰竭等综合征,具较高的病死率[1]。SAP是由多种病因引起的胰酶异常激活,以胰腺局部炎症反应为特征,故治疗的关键在于抑制炎症反应和胰酶活性。奥曲肽是人工合成的天然生长抑素,可抑制胰酶分泌;乌司他丁是广谱蛋白酶抑制剂,具有抑制胰酶活性、拮抗炎症反应等作用[2-3]。随着对该病研究的不断深入,发现免疫损伤在SAP发生时普遍存在,机体免疫功能为识别和清除外来侵入抗原,而该病中机体免疫系统损伤,进而导致局部及远隔脏器功能损害。近年来,关于SAP患者免疫功能研究得到广泛关注,但乌司他丁联合奥曲肽对免疫功能的改善效果尚不清楚。基于此,本研究进一步深入探讨乌司他丁联合奥曲肽在SAP患者中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究获得我院医学伦理委员会审批同意。选取2020年6月—2022年5月我院收治的SAP患者78例为研究对象,采用随机数字表法分为对照组和观察组,每组39例。其中对照组男21例,女18例;年龄25～64(46.15±7.08)岁;发病至入院时间3～48(18.25±3.15)h;病因:胆源性16例,高脂血症性23例。观察组男23例,女16例;年龄27～62(46.09±6.98)岁;发病至入院时间4～45(18.18±3.09)h;病因:胆源性18例,高脂血症性21例。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 符合SAP诊断标准[4],且经影像学检查确诊;伴持续恶性腹痛及腹胀,血淀粉酶升高;发病至入院时间≤48 h;首次发病;患者或家属知情同意。

1.2.2 排除标准 恶性肿瘤者;对本研究所使用药物过敏者;免疫缺陷疾病、严重心肺疾病、肝肾功能不全者;妊娠期或哺乳期者;近6个月使用免疫抑制剂、激素者;精神疾病者;伴胆道梗阻者。

1.3 方法 2组均予以胃肠减压、吸氧、抗休克、禁食、抗感染及纠正水电解质紊乱等综合治疗,并密切观察患者生命体征,若出现胆道梗阻,则立即行内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)解除肠梗阻;对于高脂血症性SAP,予以床边持续血液滤过(CRRT)。对照组将0.3 mg奥曲肽(锦州奥鸿药业有限责任公司,国药准字H20051570)加入500 mL 0.9%氯化钠注射液,以25 μg/h的速度持续静脉泵入,2次/天。观察组在对照组基础上加用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司,国药准字H19990134)治疗,将10万单位乌司他丁加入500 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注,2次/天。2组均连续治疗1周。

1.4 观察指标 (1)临床疗效。腹痛、腹胀等症状消失,实验室指标恢复正常,无恶心呕吐症状为显效;腹痛、腹胀等症状及实验室指标改善,无恶心呕吐症状为有效;各项指标无改善甚至恶化为无效;总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)炎性细胞因子水平。采集患者治疗前和治疗1周后外周静脉血,采用酶联免疫吸附法检测IL-6、IL-8、TNF-α及CRP水平。(3)实验室指标。于治疗前和治疗1周后,检测患者血清脂肪酶(LPS)、血淀粉酶(AMY)水平,检测方法分别为免疫比浊法和速率法。(4)症状改善情况。记录2组腹痛消失时间、体温恢复时间及肠鸣音恢复时间。(5)免疫功能指标。于治疗前和治疗1周后采用流式细胞仪测定患者CD3+、CD4+及CD8+水平,计算CD4+/CD8+。(6)氧化应激指标。治疗前和治疗1周后,采用硫代巴比妥酸比色法检测丙二醛(MDA),黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(SOD),Hafeman直接测定法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH),Fenton反应和Gress显色原理检测活性氧(ROS)水平。(7)不良反应发生情况。包括皮肤瘙痒、胃肠道反应、腹部疼痛等。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 观察组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 (n=39)

2.2 2组患者炎性细胞因子水平比较 治疗前,2组患者各炎性细胞因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组IL-6、IL-8、TNF-α及CRP水平均低于治疗前,且观察组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者炎性细胞因子水平比较

2.3 2组患者实验室指标比较 治疗前,2组LPS和AMY水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组LPS和AMY水平均低于治疗前,且观察组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者实验室指标比较

2.4 2组患者症状改善情况比较 观察组腹痛消失、体温恢复及肠鸣音恢复时间均短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者症状改善情况比较

2.5 2组患者免疫功能指标比较 治疗前,2组患者各免疫功能指标水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治疗前,且观察组均高于对照组(P<0.05);2组CD8+均低于治疗前,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者免疫功能指标比较

2.6 2组患者氧化应激指标比较 治疗前,2组患者各氧化应激指标水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组SOD、GSH水平均高于治疗前,且观察组均高于对照组(P<0.05);2组MDA、ROS水平均低于治疗前,且观察组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者氧化应激指标比较

2.7 2组患者不良反应发生率比较 2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 2组患者不良反应发生率比较 (n=39)

3 讨论

SAP是一种发生于胰腺组织的炎症浸润性疾病,病因复杂,与暴饮暴食、酗酒、胆管疾病等因素有关,不单局限于胰腺自身,还可累及周围组织,引起全身炎症反应,甚至造成多器官功能障碍,最终导致患者死亡[5-7]。西医目前针对该病以胃肠减压、抗休克、禁食、纠正水电解质紊乱等常规治疗为主,但往往达不到满意的治疗效果,病死率难以控制。

炎症的瀑布式反应是急性胰腺炎进展为SAP的关键环节之一,炎症因子过度释放、急剧释放可严重破坏肠道黏膜功能,引起全身炎症反应,使病情加重[8]。研究[9]证实,SAP患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等炎症因子呈高水平表达,且病情严重程度与其水平呈正相关。故控制炎症反应对改善SAP预后具有重要意义。此外,胰酶活化是引起SAP的主要原因,在控制炎症反应的同时,应兼顾胰酶活性抑制,从而促进病情转归。LPS、AMY是诊断急性胰腺炎的有效指标,前者在正常生理条件下血液中含量极低,病理条件下,胰腺滤泡细胞破坏,胰管阻塞致使LPS反流入血液;后者为来源于唾液腺、胰腺的淀粉酶,在急性胰腺炎患者中呈高水平表达。本研究结果显示,观察组临床总有效率高于对照组,治疗后,观察组IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、LPS及AMY水平低于对照组,腹痛消失、体温恢复及肠鸣音恢复时间短于对照组,说明SAP患者应用乌司他丁联合奥曲肽治疗可有效控制炎性反应,下调LPS、AMY水平,促进疾病恢复。奥曲肽是生长抑素的衍生物,经静脉泵入后可直接作用于胰腺泡及胰腺生长抑素受体,有效抑制胰酶分泌,促进胰腺细胞修复,避免胰腺反流,减少胰腺自我消化损伤,减轻机体炎症反应,阻止疾病进一步发展[10]。乌司他丁通过阻断蛋白酶恶性循环,抑制炎性细胞因子释放,发挥拮抗炎症反应、抑制酶活性的作用[11]。此外,其可减少肠源性内毒素吸收,抑制内源性休克因子,避免休克的发生。有研究[12]表明,免疫抑制和免疫应激是导致炎性进行性加重及病情发展的重要因素。T淋巴细胞是介导细胞免疫功能的主要组成部分,包含CD4+和CD8+T淋巴细胞亚群,正常情况下处于动态平衡,病理状态下则表现为前者功能被抑制,后者功能占优势。故SAP患者免疫功能下降与CD4+/CD8+降低有关。在SAP炎症反应过程中,抗氧化物质GSH、SOD明显减少,大量ROS及脂自由基如MDA等形成,导致机体抗氧化能力减弱,引发全身炎症反应[13]。本研究结果显示,观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、SOD及GSH高于对照组,MDA、ROS及CD8+低于对照组,说明SAP患者应用乌司他丁联合奥曲肽治疗可改善免疫功能。究其原因,免疫功能的改善及氧化应激的减轻主要与乌司他丁可抑制炎症介质释放有关。谭云辉[14]研究显示,奥曲肽联合乌司他丁治疗SAP可控制临床症状,改善免疫功能,且安全性好,伍海斌等[15]研究显示,乌司他丁联合奥曲肽治疗SAP临床疗效显著,可减轻炎症介质水平,降低病死率,本研究与上述研究结果相似。乌司他丁与奥曲肽联合应用可发挥较好的协同作用,减轻胰腺损伤及全身损害,阻止病情进一步发展,提升治疗效果,且二者联合应用未增加不良反应,具有较好的安全性,有利于疾病转归。

综上所述,SAP患者应用乌司他丁联合奥曲肽治疗,疗效显著,可有效控制炎性反应,下调LPS、AMY水平,促进疾病恢复,且具有较好的安全性。