2023 ASCO-GU 前列腺癌研究进展快递

晁 正,王亚楠,葛 越,周 强,熊泽众,马 晟,张俊彪,李 乐,王志华

(华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科,湖北武汉 430300)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是全球最常见的恶性肿瘤之一,每年死亡人数超过37.5万例[1]。随着中国社会老龄化程度的加剧和生活饮食结构的改变,前列腺癌目前已高于膀胱癌[2],位居我国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤发病率第一位。前列腺癌治疗方案在被人们不断探索更新,关键数据得到不断充实,但晚期前列腺癌患者巨大的治疗要求仍远远未被满足、早期前列腺癌患者的生活质量也应被更加重视。

2023美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium,ASCO-GU)于当地时间2月16日-18日在美国旧金山召开。一年一度的ASCO-GU旨在提供对泌尿生殖系统肿瘤诊断、治疗、预后等研究领域中最新的探索和分析。今年的ASCO-GU前列腺癌摘要在肿瘤更新方面的数量占比近七成,展示了多项临床试验结果,内容涵盖转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)、转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)、非转移性去势抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration-resistant prostate cancer,nmCRPC)以及局限性前列腺癌,囊括了新型内分泌治疗(neoadjuvant hormonal therapy,NHT)、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor，PARPi)、免疫治疗、核素治疗等，为前列腺癌临床决策提供了新思路。

1 转移性激素敏感性前列腺癌

mHSPC是指就诊时即发现转移且未经内分泌治疗的晚期前列腺癌,目前mHSPC的标准治疗方案为雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)+NHT或化疗的双联治疗。mHSPC阶段治疗的关键在于尽量延缓患者进入mCPRC阶段的时间。近些年来随着CHAARTED[3]、LATITUDE[4]、ENZAMET[5]等多项大规模临床研究结果的披露,无论是ADT联合多西他赛化疗、阿比特龙还是NHT,都是将mCRPC阶段的治疗方案推前应用,其显著的临床受益为mHSPC的治疗提供了新的证据与方案,而如何进一步延长患者进入去势抵抗的时间仍需要不断探索。

在NHT+ADT+化疗的三药联合治疗方面,ARASENS是全球首个mHSPC前瞻性设计的三药联合方案。去年ASCO-GU和《新英格兰医学杂志》就已同步报道了与安慰剂+ADT+多西他赛(安慰剂组)相比,达罗他胺(Darotamide)+ADT+多西他赛(达罗他胺组)能显著降低mHSPC患者的死亡风险。本次ASCO-GU大会HUSSAIN等[6]报道了基于肿瘤负荷(根据CHAARTED标准)和疾病风险(根据LATITUDE标准)的亚组分析(表1)。高/低瘤负荷和高/低危mHSPC分组的疗效结果显示,以总生存期(over survival,OS)为主要终点,三联疗法在高瘤负荷或低瘤负荷、高危型患者或低危型患者中均有显著获益,也同时延长了患者发展至疼痛进展、首次出现症状性骨骼事件和开始后续全身抗肿瘤治疗的时间。两组在各级不良反应中的结果类似,证实了分组人群中的达罗他胺三联疗法的安全性,在真实世界研究当中也证实了达罗他胺的疗效和安全性优势[7],进一步为达罗他胺+ADT+多西他赛三联疗法作为使全人群获益的mHSPC新的治疗标准提供了有力证据。

表1 ARASENS研究分组标准及各组获益程度[6] (HR,95%CI)

PEACE-1是mHSPC领域另一项备受关注的Ⅲ期随机临床研究,印证了ADT+多西他赛联合阿比特龙的三药联合方案也可以显著改善OS。但结合既往报道,对比高瘤负荷,低瘤负荷患者的受益不显著,且研究以70岁为节点将患者进行年龄分层,由于老年患者基础疾病(高血压、糖尿病)发病率高及治疗不耐受导致醋酸阿比特龙和泼尼松的更早停药,无论是影像学无进展生存期(radiological progression-free survival,rPFS)还是OS,老年患者的获益程度没有年轻患者高,且加用阿比特龙导致老年患者严重不良事件(3～5级)发生率略微上升(69%vs.61%)[8]。由于PEACE-1是一项2×2析因分析,接受三联治疗的患者仅为研究中的一个亚组,其治疗模式是否能为mHSPC患者带来更大程度的获益仍需更有力的循证医学证据。目前更多ADT与不同机制疗法进行三药联合治疗mHSPC的大型研究正如火如荼地进行,期待其研究结果能助力治疗决策和未来指南的制定,推动mHSPC从双药联合迈入三药强化治疗的时代。

2 转移性去势抵抗性前列腺癌

mCRPC患者检测到DNA修复基因的突变频率相对较高,包括ATM和BRCA1/2的改变[9],BRCA1/2及ATM等同源重组修复基因(homologous recombination repair,HRR)的缺陷往往与预后不良密切相关[10]。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor,PARPi)联合NHT的一线治疗方案在mCRPC的研究中不断涌现,治疗人群也从PARPi单药既往所针对的HRR突变人群拓展到PARPi联合NHT所面向的全人群。

今年大会上公布了PARPi联合NHT的重要Ⅲ期临床试验TALAPRO-2,研究入组了805例未经HRR选择的mCRPC患者,随机接受他拉唑帕利(talazoparib)或安慰剂联合恩扎卢胺的一线治疗,主要终点是依据实体瘤疗效评价标准1.1版(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1)和前列腺癌工作组3(the prostate cancer working group 3,PCWG3)标准进行独立盲审(blinded independent central review,BICR)所评估的rPFS。研究结果显示,在HRR突变/未突变人群中,他拉唑帕利联合恩扎卢胺的mCRPC一线治疗能显著改善rPFS(21.9个月vs.无应答),并有改善OS的趋势,但截至目前数据仍不成熟。亚组分析显示,意向治疗人群无论转移部位(骨或软组织)、HRR是否突变、在mHSPC阶段是否接受过阿比特龙或多西他赛治疗,均存在获益趋势。值得一提的是他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗mCRPC的完全缓解率(complete remission rate,CRR)高达37.5%,这也是该研究的亮点之一,安全性与既往报道一致[11]。

PROpel研究也吸引了学者的关注,这是首个披露最终OS的PARPi联合治疗研究,与此前开展的MAGNITUDE研究不同,PROpel研究不依照标志物进行治疗分组,而是将PARPi在mCRPC一线治疗的应用扩大到HRR突变以外的全人群。去年ASCO-GU大会进行了rPFS结果的公布,发现奥拉帕利(olaparib)联合阿比特龙治疗可以使全人群(不区分HRR状态)显著获益(24.8个月vs.16.6个月)。本次会议更新的结果显示奥拉帕利+阿比特龙联合治疗组对比安慰剂+阿比特龙组,OS中位数增加了7.4个月(42.1个月vs.34.7个月),但是差异无统计学意义(HR=0.81,95%CI:0.67～1.00,P=0.054 4)。此外,本研究根据肿瘤组织和循环肿瘤DNA(circulating tumor deoxyribonucleic acid,ctDNA)的检测结果,将患者分配至HRRm/BRCAm各亚组(HRRm组、非HRRm组、BRCAm组、非BRCAm组)进行分析,结果显示各亚组均有获益趋势,其中BRCAm亚组获益最大(HR=0.29,95%CI=0.14～0.56)[12],HRR突变型和野生型人群的生存曲线仍显示HRR突变人群获益更加明显(HR0.66vs.0.89)。

在二线治疗领域,会议上公布了TRITON3的中期结果,TRITON3是一项涉及DNA修复缺陷的mCRPC患者的随机、多中心、开放研究,受试人群为接受过二代雄激素受体(androgen receptor,AR)抑制剂后疾病发生进展的患者,比较鲁卡帕尼(rucaparib)方案和目前常规治疗方案(多西他赛,阿比特龙或恩扎卢胺)的优劣,结果显示鲁卡帕尼治疗可显著改善rPFS(HR=0.61,95%CI:0.47～0.80),相较于意向治疗人群,在BRCA突变人群中,鲁卡帕尼组OS获益趋势更明显[13]。

免疫治疗方面,前列腺癌通常被视为“冷肿瘤”,绝大多数患者免疫治疗效果不理想,主要是因为前列腺癌免疫原性弱、免疫细胞浸润程度低以及免疫抑制性细胞和免疫抑制因子形成抑制性免疫微环境。目前针对如何提高前列腺癌免疫治疗效果方面已进行多种探索,如免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂(CheckMate 9KD)[14],免疫检查点抑制剂联合化疗(KEYNOTE-921)[15],免疫检查点抑制剂联合抗血管类靶向药(COSMIC-021)[16]以及两种不同类型免疫检查点抑制剂的联合使用(CheckMate 650)[17]。本次大会报道了Ⅲ期KEYNOTE-921的最终分析结果,遗憾的是,既往接受过NHT后疾病进展的mCRPC患者在多西他赛的基础上加用帕博利珠单抗(pembrolizumab)并未显著改善rPFS或OS[15]。本次大会还报道了一项PD-1单抗联合CTLA-4单抗的临床研究,与伊匹木单抗(ipilimumab)单药治疗相比,纳武尤利单抗(nivolumab)+伊匹木单抗(ipilimumab)治疗能提高患者前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)缓解率,但却出现了更高的停药率和3级以上不良反应事件,因此双免疗法虽然在mCRPC患者治疗中具有一定程度的积极意义,但因其毒副反应明显,在临床应用时需谨慎选择。目前联合免疫检查点抑制剂与现有前列腺癌常规治疗的人群普适性方案尚未达到令人满意的结果,有必要对前列腺癌的生物学特性和高异质性进行深入研究,寻找可对前列腺癌患者进行准确分型的特异性生物标志物,筛选出对免疫治疗敏感性高的患者,以期提高联合免疫治疗疗效。

3 非转移性去势抵抗性前列腺癌

前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)在前列腺癌病灶以及淋巴结转移灶和骨转移灶中广泛表达,是一种可靠的前列腺癌组织标志物。近些年,基于PSMA与放射性核素结合的核素诊疗一体化受到广泛关注。J591是一种被不可拆分177Lu或111In标记的抗PSMA抗体,本次ASCO-GU大会口头报告的一项研究中,入组了55例具有高危因素的非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者,患者PSA倍增时间<8个月和/或PSA>20 ng/mL以及血清睾酮<50 ng/mL,且影像学无转移性疾病证据。患者在接受4周的酮康唑、氢化可的松导入治疗后,随机(2∶1)接受177Lu-J519或111In-J591治疗直至毒性不耐受或发生转移。主要终点是18个月无转移生存期(metastasis-free survival,MFS)。研究结果显示,在意向治疗nmCRPC患者中,177Lu-J519组和111In-J591组的18个月无转移生存期率分别为50%和76%(P=0.066);在177Lu组中PSA降低50%、90%以上的患者分别有82%和50%,111In组分别为71%和35%;在不良反应方面,177Lu的3级以上血液性不良反应更常见,包括中性粒细胞和血小板减少,而在3级以上非血液性不良反应中,111In组更常见,如腹痛、谷丙转氨酶升高和腹泻[18]。针对核素治疗的不良反应问题,已有研究通过使用白蛋白结合剂伊文思蓝或聚合物聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰或改造PSMA靶向放射性配体药物,以改善PSMA小分子抑制剂在前列腺癌中的药代动力学,降低治疗核素使用剂量,减少器官毒性,提升PSMA靶向放射性配体治疗前列腺癌的疗效[19]。实际上,将核素治疗与其它治疗方法序贯或联合使用具有非常大的潜力,其在一线及二线治疗中与现有标准治疗手段相比优劣如何,需要更多研究进行论证。

4 早期/局限性前列腺癌

临床上局限性前列腺癌的治疗包括主动监测、前列腺癌根治术(radical prostatectomy,RP)、根治性放射治疗和低侵袭局灶治疗。在局限性前列腺癌放疗方面,大会报道了两项Ⅲ期临床研究。PACE-A是一项Ⅲ期开放标签、多队列、随机对照试验,探讨立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT)对比手术治疗局限性前列腺癌的疗效,为SBRT与手术治疗局限性前列腺癌提供了首个随机化数据的头对头比较。该试验将可以手术切除的早期前列腺癌患者随机分配至SBRT组或腹腔镜/机器人辅助根治的手术组,所有患者均不进行ADT。与手术组相比,SBRT显著改善了患者的尿失禁症状(4.5%vs.46.9%,P≤0.001),性功能障碍评分也明显提高(57.5vs.29.3,P<0.001),但肠道不良反应发生率更高[20]。CHHiP研究旨在明确大分割放疗对局限性前列腺癌的疗效和安全性[21]。2020 AUSO-GU通过更新8年的随访结果支持60 Gy/20f可作为局限性前列腺癌标准治疗方案,在今年大会上公布了中位随访时间长达12.1年的疗效和共病结局,显示74 Gy/37、60 Gy/20 f和57 Gy/19 f三组的OS和常见的不良事件发生率相似,表明中度大分割放疗具有良好的长期安全性。总之,PACE-A和CHHiP结果的揭示给临床医生在早期前列腺癌治疗方案的选择上提供参考,使更多的前列腺癌患者在抗击肿瘤的治疗中获益。