两种一线化疗方案治疗晚期胃癌的效果及对肿瘤标志物水平的影响

曹主根 刘瑾 李丽

【摘要】 目的：对比FLOT方案和SOX方案对于晚期胃癌一线化疗效果和肿瘤标志物水平的影响。方法：选取宿迁市第一人民医院2020年8月1日-2021年7月31日接受治疗的84例晚期胃癌患者随机分组，一组为FLOT组（42例），另一组为SOX组（42例），FLOT组给予FLOT方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶+紫杉醇）化疗，SOX组给予SOX方案（奥沙利铂+替吉奥胶囊）化疗，结束相关治疗后7 d比较两组临床疗效、肿瘤标志物水平、不良反应及生存率。结果：FLOT组客观缓解率（ORR）为54.76%，明顯高于SOX组的33.33%（P<0.05）；两组治疗后的癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）、组织多肽特异性抗原（TPS）水平均显著低于本组治疗前，且FLOT组均低于SOX组（P<0.05）；3、4级不良反应比较：FLOT组的白细胞减少发生率高于SOX组，手足皮肤反应发生率低于SOX组（P<0.05）；两组周围神经炎、呕吐、腹泻、肝功能异常比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组半年生存率差异无统计学意义（P>0.05）；FLOT组的1年生存率高于SOX组（P<0.05）。结论：晚期胃癌一线化疗采用FLOT方案效果显著，可降低血清CEA、CA199、TPS水平，提高患者的1年生存率，耐受性良好，值得临床推广和应用。

【关键词】 FLOT方案 SOX方案 晚期胃癌 一线化疗 组织多肽特异性抗原

Effects of Two First-line Chemotherapy Regimens in the Treatment of Advanced Gastric Cancer and Their Effects on the Levels of Tumor Markers/CAO Zhugen， LIU Jin， LI Li. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： 014-018

[Abstract] Objective： To compare the effect of FLOT regimen and SOX regimen on first-line chemotherapy and influence of tumor marker level in advanced gastric cancer. Method： A total of 84 patients with advanced gastric cancer who received treatment in Suqian First People's Hospital from August 1st， 2020 to July 31st， 2021 were randomly divided into two FLOT group （42 patients） and SOX group （42 patients）. FLOT group was treated with FLOT regimen （Oxaliplatin + Calcium Folinate + Fluorouracil + Paclitaxel）， and SOX group was treated with SOX regimen （Oxaliplatin + Tegeol Capsules）. The clinical efficacy 7 days after treatment， levels of tumor markers， adverse reactions and survival rate of the two groups were compared. Result： The objective response rate （ORR） in FLOT group was 54.76%， which was higher than 33.33% in SOX group （P<0.05）. The levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 199 （CA199） and tissue polypeptide specific antigen （TPS） in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and FLOT group were lower than those of SOX group （P<0.05）. Comparison of grade 3， 4 adverse reactions： the incidence of leukopenia in FLOT group was higher than that in SOX group， and the incidence of hand and foot skin reactions was lower than that in SOX group （P<0.05）. There were no significant differences in peripheral neuritis， vomiting， diarrhea and abnormal liver function between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in the half year survival rate between the two groups （P>0.05）. The 1-year survival rate of FLOT group was higher than that of SOX group （P<0.05）. Conclusion： FLOT regimen is effective in first-line chemotherapy of advanced gastric cancer， which can reduce the level of serum CEA， CA199， TPS， and improve the 1-year survival rate of patients， it is well tolerated and worthy of clinical promotion and application.

[Key words] FLOT regimen SOX regimen Advanced gastric cancer First-line chemotherapy Tissue polypeptide specific antigen

First-author's address： Suqian First People's Hospital， Jiangsu Province， Suqian 223800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.004

胃癌源于胃的黏膜上皮細胞，是全球最常见的恶性肿瘤之一。患者主要临床表现为乏力、食欲下降、上腹不适、恶心等[1]。绝大多数患者早期无明显症状，易忽视，当发现时已处于中晚期，错过最佳治疗时间，对患者的生活质量及生命安全产生严重影响。据流行病学显示，东亚地区是全球胃癌的“重灾区”，胃癌具有较高的发病率和死亡率，且男性发病率为女性的两倍以上[2]。临床中治疗晚期胃癌以化疗为主，传统的单一药物化疗方式临床效果不佳且耐受性较差。目前，SOX方案、XELOX方案等铂类联合氟尿嘧啶类药物使用是晚期胃癌一线治疗的首选方案[3-4]。FLOT方案由奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶、紫杉醇组成，可显著提高进展期胃癌患者的生存率。但该方案用于一线治疗晚期胃癌的相关报道较少[5]。为此，本研究分别应用FLOT方案和SOX方案于胃癌晚期患者的一线治疗中，对其应用价值进行评估，现将本研究分享如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月1日-2021年7月31日宿迁市第一人民医院接收入院的晚期胃癌患者84例为研究对象，纳入标准：（1）经过临床、胃镜检查，且经病理学确诊为晚期胃癌；（2）无心、肝、肾、肺等重大脏器疾病；（3）未接受过相关治疗；（4）无相关药物过敏史。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）严重性精神类疾病；（3）对化疗药物不耐受；（4）HER2阳性的胃癌。随机分为FLOT组（42例）和SOX组（42例）。研究经本院医学伦理委员会同意。患者及其家属知情并自愿签署知情同意书。

1.2 方法 FLOT组和SOX组患者化疗前，口服0.75 mg地塞米松（生产厂家：广东华南药业集团有限公司，批准文号：国药准字H44024469，规格：0.75 mg×100片）防止过敏；口服4 mg昂丹司琼（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H10970062，规格：4 mg×12片）和5 mg甲氧氯普胺（生产厂家：陕西云鹏制药有限公司，批准文号：国药准字H14020782，规格：5 mg×100片）防吐，化疗期间注意保暖，避免着凉，给予营养支持，防止营养不良，且每周定时检查患者的血常规、尿常规、心电图。

SOX组给予SOX方案（替吉奥胶囊和奥沙利铂）治疗，具体给药为：注射用奥沙利铂（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000337，规格：50 mg）静脉滴注，130 mg/m2，d1；替吉奥胶囊（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20100151，规格：25 mg×28粒）

口服，40 mg/（m2·次），2次/d，d1～14，然后停药7 d。以21 d为1个周期，连续治疗2个周期。

FLOT组给予FLOT方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶+紫杉醇）治疗，具体如下：紫杉醇注射液（生产厂家：广东星昊药业有限公司，批准文号：国药准字H20084439，规格：5 mL︰30 mg）静脉滴注，50 mg/m2，d1；注射用奥沙利铂（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000337，规格：50 mg）静脉滴注，85 mg/m2，d1；注射用亚叶酸钙（生产厂家：广东岭南制药有限公司，批准文号：国药准字H20057260，规格：50 mg）静脉滴注，200 mg/m2，d1；给予微泵持续静脉注射氟尿嘧啶（生产厂家：西安海欣制药有限公司，批准文号：国药准字H20050511，规格：0.25 g）24 h，2 000 mg/m2，d1，14 d重复1次，以14 d为1个周期，连续治疗2个周期。

1.3 观察指标及评价标准 （1）临床疗效。结束相关治疗后7 d，对两组疗效进行评价。主要分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。完全缓解（CR）：肿瘤病灶基本消失，临床症状消失，维持时间4周及以上；部分缓解（PR）：病灶最长径之和幅度减少≥30%，维持时间4周及以上；稳定（SD）：病情处于PR和进展（PD）之间；PD：目标病灶最长径和增加幅度≥20%。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。（2）肿瘤标志物。抽取FLOT组和SOX组治疗前1周内和治疗后早晨空腹静脉血各5 mL，经离心分离后采用间接酶联免疫吸附试验（ELISA）检测癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）浓度及血清组织多肽特异性抗原（TPS）水平。（3）不良反应。按照WHO抗癌药物毒性反应分级标准对手足皮肤反应、周围神经炎、呕吐、腹泻、肝功能异常、白细胞减少等进行分级，分为0级（无反应）、1级（轻度）、2级（中度）、3级（重度）、4级（可威胁生命）。发生率=不良反应例数/总例数×100%。（4）生存率。随访1年，记录两组半年、1年生存率。

1.4 统计学处理 将两组资料在Excel中完成初步整理后，导入SPSS 20.0软件进行分析。计数资料（疗效、不良反应、生存率）用率（%）表示，行字2检验；计量资料（肿瘤标志物水平、年龄、体重）用（x±s）表示，组间行独立样本t检验，组内行配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 FLOT组男29例，女13例，年龄最大78岁，最小43岁，平均（55.46±10.67）岁，体重47.5～77.6 kg，平均（62.31±13.07）kg；SOX组男30例，女12例，年龄最大75岁，最小41岁，平均（54.98±11.39）岁，体重46.2～76.4 kg，平均（63.23±12.76）kg。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 FLOT组ORR（54.76%）明显高于SOX组（33.33%），差异有统计学意义（字2=3.913，P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组CEA、CA199、TPS水平差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CEA、CA199、TPS水平均显著低于本组治疗前，且FLOT组均低于SOX组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应比较 两组不良反应均以0～2级为主。3、4级不良反应比较，FLOT组的白细胞减少发生率高于SOX组，手足皮肤反应发生率低于SOX组（P<0.05）；两组周围神经炎、呕吐、腹泻、肝功能异常比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 两组生存率比较 两组半年生存率差异无统计学意义（P>0.05）；FLOT组的1年生存率高于SOX组（P<0.05），见表4。

3 讨论

胃癌是消化道系统中一种常见的恶性肿瘤疾病，有数据指出，胃癌发病率位居所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位于所有恶性肿瘤的第三位，且呈现出逐年上升的趋势，严重危害国民身心健康[6-7]。现代医学技术的迅猛发展，靶向药物在临床中崭露头角，但由于胃癌病情的发展具有一定程度的异质性和复杂性，使其应用受到限制，进展缓慢[8]。目前，全身系统性化疗仍然是晚期或复发转移性胃癌的主要手段，优化化疗方案是提高化疗效果的重要途径。

SOX方案是胃癌晚期患者一线化疗的重要方案，当中奥沙利铂是第3代铂类抗癌药，其机制是药物中的二胺环己烷基团以DNA作为靶作用部位，与DNA形成交叉联结，促进损伤细胞凋亡，进而抑制肿瘤的发展；替吉奥胶囊是一种复方制剂，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成，主要用于治疗胃癌，当患者口服替吉奥胶囊后，替加氟在体内转化成氟尿嘧啶，与奥沙利铂结合，充分发挥抗肿瘤作用[9-10]。近年来，含紫杉醇的化疗方案在临床中取得令人振奋的效果，同时也因为其具有较强的毒副作用而受到限制。FLOT方案是通过对原来的DCF方案优化改良而来，本次研究采用FLOT方案一線治疗晚期胃癌，结果显示，FLOT组ORR（54.76%）明显高于SOX组（33.33%）。提示，FLOT方案用于一线治疗晚期胃癌，可有效提升疾病的缓解率。分析原因：紫杉醇是一种紫杉类化合物M期周期性药物，其作用机制是加强微管蛋白聚合作用，对于抑制微管解聚作用效果良好，促进稳定非功能性微管束的形成，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，最终起到抗肿瘤的效果，且对多种肿瘤均有明显抑制作用；亚叶酸钙属于叶酸拮抗剂，是叶酸在体内的活化形式；氟尿嘧啶是一种抗代谢类的抗肿瘤药物，注射进入人体后经过一系列反应转换为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，并能在体内转化为氟尿嘧啶核苷掺入RNA，干扰蛋白质和DNA的合成，抑制RNA的合成[11-13]。诸药合用可发挥协同作用，有效提高抗肿瘤活性。

CEA属于酸性糖蛋白，在细胞浆中形成，并通过细胞膜分泌到细胞外，进入体液。CEA是较早被用于肿瘤诊断的肿瘤标志物之一，可参与肿瘤的转移、复发，在多种恶性肿瘤中均呈高表达[14-15]。CA199是属于糖类蛋白肿瘤标志物，被普遍认为与消化道肿瘤的发生、进展具有密切联系，其水平的高低还与肿瘤体积的大小、是否发生转移等密切相关[16-17]。杨凤等[18]指出，晚期胃癌患者具有更高的CA199、CEA水平，二者血清含量与Ⅳ期胃癌患者化疗效果呈正相关，通过对二者水平的检测可有效反映化疗效果。TPS是肿瘤细胞分泌的一种多肽抗原，在健康人体细胞中含量较低，在乳腺癌、肺癌、消化道等肿瘤中呈现高表达。相关研究显示，TPS与肿瘤增殖活性密切相关，晚期胃癌患者TPS水平高于正常值，且接受化疗后显著降低，可作为化疗效果的评价指标之一[19]。本研究结果提示，两组治疗后CEA、CA199、TPS水平均显著低于本组治疗前，且FLOT组均低于SOX组（P<0.05），说明FLOT方案对肿瘤的控制效果优于SOX方案。患者在治疗期间出现不良反应的严重程度是评价化疗方案优劣的重要指标[20]。本次研究结果显示，3、4级不良反应比较，FLOT组的白细胞减少发生率高于SOX组，手足皮肤反应发生率低于SOX组（P<0.05），两组周围神经炎、呕吐、腹泻、肝功能异常比较差异均无统计学意义（P>0.05），说明与SOX方案相比，FLOT方案的白细胞减少发生率更高，手足皮肤反应发生率则更低，但两组不良反应均以0～2级为主，表明患者对两种化疗方案的耐受性良好。在1年的随访中发现，FLOT组的1年生存率高于SOX组。提示，FLOT方案可显著提高患者的1年生存率。最后，值得注意的是采用FLOT方案治疗时应先给予紫杉醇静脉注射后再给予奥沙利铂药物注射，可避免影响奥沙利铂药物疗效。

综上所述，晚期胃癌一线化疗采用FLOT方案效果显著，可降低血清CEA、CA199、TPS水平，提高患者的1年生存率，耐受性良好，值得临床推广和应用。

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（收稿日期：2022-11-16） （本文编辑：何玉勤）