中医药防治抗肿瘤药物所致手足综合征效果的Meta分析

周巧丽， 周樊华

（华中科技大学同济医学院附属协和医院 中医科， 湖北 武汉， 430022）

手足综合征（HFS）是临床抗肿瘤治疗过程中常见的并发症，其主要临床症状表现为手脚的麻木、感觉异常及疼痛，症状严重者手脚可出现脱屑、皲裂和硬性水泡等［1］。目前临床使用的抗肿瘤药物，包括氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥）、多柔比星脂质体、阿糖胞苷及多西他赛和靶向药物-酪氨酸激酶抑制剂类等均可以导致HFS［2］。抗肿瘤过程中出现HFS，特别是重度的HFS，不仅严重影响肿瘤患者的生活质量，而且影响患者使用抗肿瘤药物的使用而影响其抗肿瘤的疗效。因此，积极防治抗肿瘤过程中出现HFS具有重要的临床意义。目前西医防治HFS主要为对症支持治疗、口服或外用维生素B 6及口服COX-2抑制剂等。近些年来，中医药外治及中药内治调理在临床上预防及治疗抗肿瘤过程中出现的HFS均取得良好的临床疗效。本研究对中医外治及中药口服调理在防治抗肿瘤药物所致的HFS的临床研究进行系统评价，以期能为中医药防治抗肿瘤过程中出现HFS提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验（RCTs），对试验过程中是否采用盲法不加限制。

1.1.2 研究对象：经病理学确诊为恶性肿瘤，并使用可能导致HFS的化疗或靶向等抗肿瘤药物治疗。

1.1.3 干预措施：治疗组在给予化疗或靶向抗肿瘤治疗的同时给予中医干预治疗，其中包括口服中药，中医药外用等为主的治疗。对照组给予化疗或靶向抗肿瘤治疗的同时给予常规预防手足综合征的治疗。

1.1.4 HFS分级标准：采用美国国立癌症研究所（NCI） 分级标准［3］及加拿大国立癌症研究院（CTG）的常见毒性反应标准［4］和WHO手足综合征分级标准［5］。

1.1.5 结局指标： HFS发生率。未出现HFS：使用抗肿瘤药物过程中无HFS相关手足症状，能正常工作、生活；出现HFS：使用抗肿瘤药物过程中出现I度及以上程度的HFS相关手足症状。部分文献中将HFS分级，并统计实验组与对照组中各级HFS发生例数，但本研究分析并未分开统计各级HFS发生的例数，将发生各级HFS的病例数合并。部分文献中将实验组中干预的中药分为不同浓度亚组，或者将对照组西医常规干预分亚组统计，但本研究将相应组别不同亚组的数据合并统计分析。

1.2 文献排除标准

文献排除标准：①重复发表的文献；②动物实验、个案报道、综述等文献；③不耐受中药使用；④甲沟炎等其他皮肤疾病； ⑤已停止抗肿瘤治疗。

1.3 文献检索

计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据（Wanfang Data）。检索关键词为：“手足综合征”、“hand-foot syndrome”、“HFS”、“中医”、“中药”、“中医药”、“中西医结合”、“TCM”、“随机对照”、“随机”、“RCT”等。为避免漏检，手工检索相关文献并查阅所得文献的参考文献索引。检索时间为自建库至2022年6月。

1.4 文献筛选、资料提取及质量评价

由两位研究者分别按照纳入标准和排除标准筛选文献，对有分歧的文献由第三位研究者决定是否纳入。资料的提取及录入采用双人交叉核对录入方式进行，同时对纳入文献按照Jadad评分法［6］。评价文献质量，评价项目包括随机分配方法、是否采用盲法、基线可比性、是否对退出及失访患者进行论述。

1.5 统计学方法

采用Revman 5.4.1软件对纳入的文献进行Meta分析。对二分类变量采用比值比（OR） 和95%可信区间（ CI）作为效应分析的统计量。所纳入研究的异质性大小用c2检验（检验标准为α=0.1） 结I2定量判断。若P＞0.1，I2＜50%，说明其异质性较小，采用固定效应模型计算合并效应量进行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50% ，说明异质性较大，需要进一步分析异质性来源，排除明显的临床异质性影响后采用随机效应模型进行分析。当合并文献超过10篇时，采用漏斗图检验是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

该分析研究共检索到文献390篇，经过逐层筛选后，最终纳入18项RCTs［5，7-23］。共1236例患者，其中治疗组626例，对照组610例。均为中文文献。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

纳入的18篇文献中，Jadad量表评分为3分有4篇［10，18-19，21］，2分2篇［9，14］，1分12篇［5，7-8，10-13，15-16，20，22-23］。有4篇文献［9，14，17-19］采用随机数字表法，评分为2分；1篇［21］采用掷币法，评分为2分； 12篇［5，7-8，10-13，15-16，20，22-23］仅提及“随机”，评分为1分。只有1篇［16］描述了实施盲法，但为单盲，评分为0分。4篇［17-19，21］提到脱落及脱落原因描述，评分为1分，具体见表1。

表1 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 抗肿瘤过程中HFS发生率分析：本研究按照中医药干预途径的不同进行了亚组分析，其中4篇文献［7-10］治疗组为中药口服干预，研究分析共纳入206例患者。各研究间无明显异质性（P=0.93，I2= 0%），故采用固定效应模型对各研究行加权定量合并。Meta分析结果显示：在中药口服亚组中，治疗组的HFS发生率显著低于对照组［OR=0.33，95%CI（ 0.18， 0.61），P＜0.01］，表明中药口服预防抗肿瘤药物所致HFS的临床疗效优于安慰剂及西医常规对症治疗。

14篇文献［5，11-23］为中医药外用干预，研究分析共纳入1030例患者。各研究间无明显异质性（P=0.84，I2= 0%），故采用固定效应模型对各研究行加权定量合并。Meta分析结果显示： 在中药口服亚组中，治疗组的HFS发生率显著低于对照组［OR= 0.28，95%CI（0.22， 0.37），P＜0.01］，表明中医外用预防抗肿瘤药物所致HFS的临床疗效优于安慰剂及西医常规对症治疗。见图1。

图1 HFS发生率的Meta分析结果

总体而言，Meta分析结果显示：中医药防治抗肿瘤所致HFS的治疗组HFS发生率显著低于对照组［OR=0.29， 95%CI（ 0.23， 0.37），P＜0.01］，表明中医药预防抗肿瘤药物所致HFS的临床疗效优于安慰剂及西医常规对症治疗。

2.3.2 发表偏倚：对18篇研究进行漏斗图分析以评价有无发表偏倚，结果显示，漏斗图基本对称，提示本研究纳入文献发表偏倚小，结果较为可靠。见图2。

图2 HFS发生率的漏斗图

3 讨论

目前研究表明HFS的病理表现主要为基底角质细胞空泡变性、手足部皮肤血管周围淋巴细胞浸润及皮肤角质细胞凋亡和皮肤水肿。HFS的发病机制目前尚未完全明确，研究发现HFS可能与抗肿瘤药物导致的手足血管炎性反应密切相关，也与抗肿瘤药物代谢药物在手足皮肤蓄积有关，另外手足面临的机械压力（如日常生活劳动、行走等）对局部皮肤小血管产生损伤也是化疗过程中导致HFS发生可能的机制［24］。目前多种抗肿瘤药物在使用的过程中可出现HFS的症状，有些抗肿瘤药物如卡培他滨类药物使用后HFS的发生率较高。部分患者因难以忍受HFS的症状而放弃后续抗肿瘤治疗，这严重影响了患者的抗肿瘤治疗。因此，防治化疗过程中可能出现的HFS具有重要的临床意义。

目前西医防治抗肿瘤过程中的HFS多使用对症治疗、口服或外用维生素及使用COX-2抑制剂口服治疗，这些防治措施均具有一定局限性。例如用于防治HFS的COX-2抑制剂塞来昔布存在心血管和胃肠道风险，临床使用需要评估患者的心脏功能及胃肠道功能［25］。维生素E长期服用可引起恶心、呕吐等不良反应等。因此探索新的有效的防治抗肿瘤过程中出现HFS的药物及方法具有重要的意义。

HFS在中医文献中并无相应记载，但根据其临床表现可归属于“痹证”“毒疮”范畴。《素问·五脏生成篇》有记载“血凝于肤者，为痹”。本病病位在手足，病性本虚标实，病机为经络瘀阻。肿瘤患者脏腑气血阴阳失调，正气已虚，不耐攻伐，考虑抗肿瘤药物均为有毒之品，药毒损伤气血，客于经络，发而为病。目前中医多认为HFS的临床主要分为阳虚血瘀证、热毒蕴结证和血虚风燥证三个证型［26］。根据患者的临床表现，分辨不同的证型，给予相应的中药内治及中医外治均取得不错的疗效。

本研究主要分析中药内服及中医外治在防治肿瘤患者抗肿瘤过程中出现HFS的疗效。本Meta分析显示无论中药内服还是中医外治均能有效的防治抗肿瘤过程中HFS的发生。与西医常规防治措施相比，中医干预可显著降低抗肿瘤过程中HFS的发生，提示中医在防治抗肿瘤过程中HFS发生具有重要的临床价值。

本次Meta分析研究仍然具有一定的不足之处：①研究纳入的文献数量较少，其中具有疼痛评分指标的文献更少，具有一定的发表偏移；②纳入的文献质量较低，所有文献的Jadad评分均＜5分，多数文献为阐述随机分组的方法。因中药制剂与西医常规防治措施具有明显的差别，难以做到双盲。研究过程中多数文献为提及研究过程中病例的退出及遗失及相关原因。期待今后能有试验设计合理的多中心、大样本随机双盲对照研究，从而为中医药防治抗肿瘤过程中出现HFS的疗效提供更有力的证据。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。