microRNA在骨关节炎中对关节软骨的调控作用

王玺　王永成　王长海

【摘要】 广泛查阅近年来国内外相关microRNA（miRNA）调控关节软骨细胞的文献，并进行总结分析，综述miRNA在骨关节炎中对关节软骨的调控作用。不同miRNA参与骨关节炎的不同水平阶段，作用于关节软骨细胞、软骨细胞外基质，或是干预软骨细胞自噬、影响软骨衰老、参与软骨形成，从而影响骨关节炎的发生发展。通过对骨关节炎中相关miRNA对关节软骨的机制研究，可为治疗或延缓骨关节炎提供新方法。

【关键词】 microRNA 关节软骨 细胞外基质 细胞自噬 骨关节炎

The Regulatory Effect of microRNA Regulation on Articular Cartilage in Osteoarthritis/WANG Xi， WANG Yongcheng， WANG Changhai. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： -182

[Abstract] The domestic and foreign related literature on the regulation of articular chondrocytes by microRNA （miRNA） in recent years is extensively reviewed， summarized and analyzed， and the regulatory effect of miRNA on articular cartilage in osteoarthritis is reviewed. Different miRNAs are involved in different stages of osteoarthritis， acting on articular chondrocytes and cartilage extracellular matrix， or interfering with chondrocytes autophagy， affecting cartilage aging， and participating in cartilage formation， thus affecting the occurrence and development of osteoarthritis. Through the study of the mechanism of osteoarthritis related miRNA on articular cartilage， it can provide new methods for the treatment or delay of osteoarthritis.

[Key words] microRNA Articular cartilage Extracellular matrix Autophagy Osteoarthritis

First-author's address： Graduate School of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010110， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.042

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以关节软骨退行性变和软骨细胞外基质（extracellular matrix，ECM）减少为典型病理特征的常见临床疾病。OA是一种严重的疾病，它会导致关节疼痛、疲劳、活动受限、睡眠障碍、抑郁和残疾等大量、持续性的疾病，对人们的生活和社会经济的影响越来越大[1]。

关节软骨内没有神经和血管，主要是由软骨细胞和ECM组成，其主要作用是缓冲震荡，减轻摩擦，从而避免关节部位出现损伤的情况[2-3]。OA的发病机制复杂，因此OA病理生理机制的研究对早期诊断和有效治疗OA是至关重要的。

microRNA（miRNA）是小的单链RNA，负向调控基因表达，调控关节软骨细胞发育和维持关节软骨稳态。有实验研究，当小鼠软骨细胞中的所有miRNA缺失时，会导致小鼠骨骼生长缺陷，而特异性miRNA的缺失，例如miR-140，会导致关节软骨提前降解，从而更易发生OA[4]。不同的miRNA对软骨细胞增殖和凋亡、ECM降解的调控作用不同。许多miRNA通过信号通路调控细胞凋亡、自噬和衰老，在动物模型中，调控关节软骨中的miRNA已被证明可以延缓OA进展，通过调控miRNA介导的信号通路，将其转化为一种新的治疗策略具有重要意义。

1 miRNA对关节软骨的调控作用

1.1 miRNA与软骨细胞的增殖和凋亡 软骨细胞的增殖和凋亡是生命体的基本现象，是维持体内细胞数量动态平衡的基本措施。而软骨细胞的异常增殖和凋亡都会促进OA的发生，通过查阅大量文献发现，miRNA在软骨细胞增殖和凋亡过程中扮演着重要角色。

研究发现，在人软骨细胞中的miR-145、miR-127-5p过表达时，可以抑制软骨细胞增殖，促进凋亡[5-6]。不同的是，miR-145调控肿瘤坏死因子-α（TNF-α）所诱导的软骨细胞增殖与凋亡，而miR-127-5p则是通过骨桥蛋白（OPN）调控细胞增殖与凋亡。有研究表明，在体外研究模拟OA微环境，通过使用定量逆转录PCR（RT-qPCR）和蛋白质印迹法检测Wnt1诱导信号通路蛋白1（WISP1）和miR-128-3p在OA组织软骨细胞中的表达，得出当miR-128-3p下调WISP1在软骨细胞中的表达时，通过抑制磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/核因子κ-轻链活化B细胞增强子（NF-κB）通路，抑制OA软骨细胞的凋亡[7]。在人OA软骨组织中的研究发现，miR-375过表达时，靶向活化半胱天冬酶-3（cleaved caspase-3）促进软骨细胞增殖，并通过靶向B细胞C型凝集素样分子（CLL）/B细胞淋巴瘤2（BCL-2）减少软骨细胞凋亡[8]。而在另一项研究中发现，軟骨细胞中miR-15b直接结合这些细胞中的3'非编码区（3'-UTR），以此抑制胰岛素样生长因子-1（IGF1）、IGF1受体和BCL-2的表达，即抑制miR-15b时，通过靶向IGF1和胰岛素样生长因子-1R（IGF1R）促进软骨细胞增殖，并通过靶向BCL-2减少软骨细胞凋亡[9]。miR-375和miR-15b都通过靶向BCL-2减少软骨细胞凋亡。SD大鼠构建OA细胞模型的研究发现，miR-34a通过delta样蛋白1（DLL1）和调节PI3K/AKT通路加速软骨细胞死亡，促进OA的发生发展；而miR-31则通过靶向白介素-34（IL-34）可促进OA软骨细胞增殖，抑制细胞凋亡和炎症因子分泌[10-11]。关节腔内注射miR-34a拮抗剂可减少关节软骨细胞死亡和软骨损失。最新研究发现，下调OA软骨细胞中miR-335-5p的表达时，可抑制OA软骨细胞增殖，依靠靶向调控肿瘤坏死因子受体超家族1a（Tnfrsf1a）发挥作用[12]。通过大量miRNA对关节软骨细胞的研究，我们可以发现这对治疗OA具有重要意义。

通过对miRNA的上调或者下调，影响软骨细胞增殖、凋亡的发展进程。亦可以将这些miRNA看作协同的关系，共同参与软骨细胞的增殖与凋亡，那么，探索单个miRNA或是多个miRNA与软骨细胞增殖、凋亡之间的联系，对延缓OA的发生发展具有深远意义。

1.2 miRNA与ECM 软骨细胞的ECM为水解酶所降解，当合成少于降解时，则会导致细胞稳态失衡，诱发OA。而参与降解的水解酶主要包括基质金属蛋白酶13（MMP-13），丝氨酸蛋白酶（serine proteases），组织蛋白酶B、D、K，黏多糖蛋白酶-5（ADAMTS-5）[13-14]。基质金属蛋白酶是一个蛋白酶家族，它广泛分布于各种间充质组织，由关节软骨细胞、成纤维细胞、滑膜细胞和中性粒细胞合成和分泌，参与ECM的降解、胚胎发育、成骨和软骨发育[15]。这些水解酶参与OA关节软骨ECM的降解过程。

OA软骨细胞中的miR-33b-3p与DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）呈负相关，miR-33b-3p通过靶向DNMT3A调节软骨ECM降解、细胞增殖和凋亡，miR-33b-3p过表达抑制软骨ECM降解和细胞凋亡[16]。Zheng等[17]研究发现，OA软骨组织中miR-221-3p的表达下调，可以促进软骨细胞中白介素-1β（IL-1β）诱导的ECM降解。近年来，Chen等[18]在OA小鼠模型中研究发现，软骨细胞中miR-27-3p或MMP-13功能丧失的过表达可以减轻IL-1β诱导的细胞凋亡，通过调控miR-27-3p影响MMP-13可能延缓OA的进展。在小鼠的研究中，miR-140在软骨中发挥保护作用，miR-140转基因（TG）小鼠在炎症模型中对软骨基质降解具有抗性，这表明miR-140的调节对OA治疗中的药物设计具有重要意义[3]。研究发现，IL-1β/激活蛋白-1（AP-1）/miR-30a/整合素金属蛋白酶-5（ADAMTS-5）通路促进IL-1β诱导的OA软骨细胞中的软骨基质降解，而miR-30a可作为维持软骨稳态和OA的潜在诊断和治疗靶点[19]。在患者OA的软骨组织中研究发现，miR-411呈现低表达，上调miR-411则可抑制MMP13的表达水平，从而延缓OA的发展进程[20]。研究发现，收集患者截肢术后废弃标本，miR-335-5p能够促进MMP-13，对OA具有潜在的推动作用，表明miR-335-5p可能成为临床治疗OA的新靶点[21]。

通过分析研究miRNA对MMP-13等水解酶的调控作用，促使软骨细胞的ECM合成大于降解，维持细胞稳态平衡，这对于早期预防和治疗OA同样具有重要意义。

1.3 miRNA与软骨细胞自噬 细胞自噬是一种维持细胞正常功能的重要机制，是蛋白质降解和细胞器循环的一种途径，首先单层、双层或多层膜液泡包裹部分胞质和细胞内需要降解的细胞器等组分成为自噬小体，随后经过胞内运输与溶酶体结合形成自噬溶酶体，降解所包裹的物质，以实现细胞稳态和细胞成分的更新。自噬是维持细胞和有机体稳态的核心分子途径，可以通过调节自噬途径以达到预防或治疗疾病的目的[22]。自噬选择性地靶向功能失调的细胞器、细胞内微生物和致病蛋白，这些过程的缺陷可能导致疾病[23]。miRNA参与调节软骨细胞自噬过程，而自噬对保护关节软骨起到重要作用[24]。

在OA患者的软骨组织中研究发现，miR-146a-5p在OA患者的软骨组织中显著上调，miR-146a-5p的下调通过靶向NUMB促进软骨细胞自噬[25]。关节腔内注射miR-146a-5p拮抗剂还可逆转miR-146a-5p对OA小鼠膝关节软骨细胞凋亡和自噬的影响。Li等[26]研究发现，在小鼠构建的OA模型中，软骨细胞中miR-17-5p表达的降低主要通过抑制p62的表达来诱导自噬，从而促进OA的进展。Song等[27]研究发现，人类生长抑制因子-5（GAS5）在OA患者中上调，并且这种上调的GAS5通过间接调节miR-21参与细胞自噬。Li等[28]研究发现，OA模型的软骨组织中miR-375表达上调，miR-375靶向抗胸腺细胞球蛋白2B（ATG2B）并抑制其在软骨细胞中的表达，进而抑制细胞自噬。在终末期膝关节OA患者的关节软骨细胞和用于OA发展的大鼠前交叉韧带横断（ACLT）模型中，研究发现，miR-128a诱导的抗胸腺細胞球蛋白12（ATG12）缺失抑制了软骨细胞自噬，从而加剧了OA进展[29]。中断miR-128a信号传导可减轻软骨细胞功能障碍并延缓OA的进展。

生命体的分解代谢过程离不开细胞自噬，自噬有助于维持细胞稳态，对调控关节软骨细胞具有突出作用，而miRNA可以通过调控自噬，影响OA的发展进程，那么对于探索miRNA对软骨细胞自噬的作用机制便是有实际意义的，为精准预防和治疗OA提供重要途径。

1.4 miRNA与软骨衰老 OA的发生与软骨细胞的衰老是否有必然的联系，miRNA能否调控软骨细胞的衰老，尽管相关的研究较少，但总体一致认为，软骨细胞的衰老有着miRNA的干预。

关节软骨中含有大量由核心蛋白结合糖胺聚糖而组成的硫酸化蛋白聚糖（proteoglycan，PG）[30]。国外研究表明，miR-204在OA软骨中呈现为显著上调的miRNA，miR-204过表达靶向蛋白多糖生物合成途径，以此阻遏PG的合成代谢，促进衰老相关表型因子p16蛋白的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂4a（p16 NK4a）的诱导、蛋白激酶抑制剂1a（Cdkn1a）和蛋白激酶抑制剂2a（Cdkn2a）的上调、核纤层蛋白b1（Lmnb1）的下调[31]。Liu等[32]在OA患者中研究发现，收集OA患者的软骨组织和紧急外伤截肢患者的正常软骨组织，得出结论，在OA患者中miR-204的表达水平相比较正常软骨组织miR-204表达水平更高，造成软骨细胞的损伤，miR-204或可成为延缓OA的新途径。日本的一项研究发现，软骨细胞衰老的调控有miR-193b、miR-199a-3p的参与[33]。研究表明，在OA进展过程中，miR-140水平下降，其表达水平下降可能与年龄相关性关节软骨病变相关，进而诱发OA[3]。收集患有和未患有OA患者中的关节软骨，研究得出，miR-138-5p通过调控软骨细胞中的白细胞介素1β，调节软骨的发育和衰老[34]。

miRNA与软骨衰老的关系，仍有继续深入探索的必要，以目前的研究进展，miRNA与软骨衰老确实存在一定联系。软骨细胞的衰老可能会促进OA的发生发展[35]。

1.5 miRNA与软骨形成 骨髓间充质干细胞（BMSCs）具有多向分化的潜能，可定向诱导分化为软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞等[36]，而间充质细胞增殖并聚集是软骨形成的第一步[37]，miRNA参与调控软骨形成过程。

Zhang等[38]研究发现，体外模拟OA的情况下，miR-130b在BMSCs成软骨分化过程中表达增加，而在OA软骨细胞的表达显著减少，miR-130b拮抗剂靶向SOX9诱导BMSCs的软骨形成分化。有研究发现，miR-92a-3p在软骨形成的人间充质干细胞（hMSCs）中的表达升高，在OA软骨中的表达明显低于在正常软骨中的表达，miR-92a-3p在hMSCs成软骨分化中起重要作用[39]。在人OA组织样本中的研究发现，下调miR-23b-3p可抑制IL-1β诱导的软骨形成[40]。研究发现，miR-210-3p通过低氧诱导因子-3（HIF-3）及α信号通路促进了大鼠BMSCs的软骨形成分化并抑制了脂肪形成分化[41]，因此，miR-210-3p与BMSCs结合未来有望临床应用于软骨再生。

调控miRNA在BMSCs中的表达水平，诱导软骨形成，将之临床应用于软骨再生，这代表一个极具前景的OA新治疗靶点。

2 总结和展望

miRNA是一种内源性非编码单链小RNA片段，属于转录后调控基因，不同miRNA参与OA的不同水平阶段，作用于关节软骨细胞、软骨ECM，或是干预软骨细胞自噬、影响软骨衰老、参与软骨形成，通过调控miRNA在OA中的表达水平，以此调节关节软骨稳态，从而影响OA的发生发展。miRNA并不只是单一的调控某一种阶段，一种miRNA在整个阶段都有参与，且一个阶段有着多种miRNA的共同参与。改变关节软骨稳态的miRNA已成为OA生物标志物和治疗靶点的研究焦点[42]。目前临床治疗OA疾病的药物主要是非甾体类抗炎药[43]，但是其治疗效果有待提高。通过对OA病理生理机制的研究，在OA的发展进程中，大量不同的复杂机制都存在miRNA及其靶分子的踪迹，提示miRNA具有重要作用。目前已有大量对miRNA在OA中对关节软骨的作用机制的相关研究，但是其具体机制仍有待进一步探索。期待科研工作者在未来的研究中取得重大突破，为治疗或延缓OA提供新手段和新方法。

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（收稿日期：2023-03-20） （本文编辑：张明澜）