替莫唑胺联合显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术治疗垂体瘤效果分析

崔博

【摘要】 目的：探讨替莫唑胺联合显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术治疗垂体瘤的效果。方法：选取2020年4月-2022年4月佳木斯市中心医院收治的102例垂体瘤患者为对象，随机分为对照组、观察组，各51例。对照组给予显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术治疗，观察组在对照组基础上增加替莫唑胺治疗。综合评估两组临床疗效、激素水平、炎症因子水平、生活质量、治疗安全性。結果：观察组总有效率为92.16%，高于对照组的74.51%（P<0.05）；术后3个月，观察组生长激素（GH）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、催乳素（PRL）均低于对照组（P<0.05）；术后3个月，观察组p53蛋白、基质金属蛋白酶2（MMP-2）、Xklp2靶蛋白（TPX2）水平均低于对照组（P<0.05）；术后3个月，观察组躯体健康、心理健康、情感角色、社会功能评分均高于对照组（P<0.05）；观察组、对照组不良反应发生率分别为15.69%（8/51）、9.80%（5/51），差异无统计学意义（P>0.05）。结论：替莫唑胺联合显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术治疗垂体瘤效果显著，可抑制患者激素和炎症因子的表达，改善患者生活质量，治疗安全性良好。

【关键词】 垂体瘤 显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术 替莫唑胺 激素水平 炎症因子

Analysis of the Effect of Temozolomide Combined with Microscopical Transsphenoidal Pituitary Tumor Resection in the Treatment of Pituitary Tumor/CUI Bo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： 0-038

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Temozolomide combined with microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection in the treatment of pituitary tumor. Method： A total of 102 patients with pituitary tumor who were admitted to Jiamusi Central Hospital from April 2020 to April 2022 were selected and randomly divided into a control group and an observation group， 51 cases in each group. The control group was treated with microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection， and the observation group was treated with Temozolomide on the basis of the control group. The clinical efficacy， hormone levels， inflammatory factors levels， quality of life and treatment safety of the two groups were comprehensively evaluated. Result： The total effective rate of 92.16% in the observation group was higher than 74.51% in the control group （P<0.05）. 3 months after operation， the growth hormone （GH）， insulin-like growth factor 1 （IGF-1）， prolactin （PRL） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. 3 months after operation， the levels of p53 protein， matrix metalloproteinase 2 （MMP-2） and Xklp2 target protein （TPX2） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. 3 months after operation， the scores of physical health， mental health， emotional role and social function in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group and the control group was 15.69% （8/51） and 9.80% （5/51） respectively， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Temozolomide combined with microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection is effective in the treatment of pituitary tumor， which can inhibit the expression of hormones and inflammatory factors， improve the quality of life of patients and have good treatment safety.

[Key words] Pituitary tumor Microscopical transsphenoidal pituitary tumor resection Temozolomide Hormone levels Inflammatory factors

First-author's address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.009

垂體瘤是神经外科常见的肿瘤疾病，是起源于腺垂体并由患者的垂体前叶、后叶，以及颅咽管上皮残余细胞发生的内分泌性肿瘤，通常为良性肿瘤[1]。垂体瘤患者发病期间由于瘤体病灶的局部压迫，通常表现为头晕头痛、视力减退、视野缺损、意识障碍等症状，对患者的正常生活状态有严重的负面影响[2]。根据相关的临床报道，由于生活习惯、环境因素、遗传因素、基因变异等影响，垂体瘤在临床上的发病率有逐年升高的趋势，且多个年龄段的人群均可发病，并以育龄期的青中年女性为主要人群[3]。对于垂体瘤的治疗主要以手术治疗为主，其中显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术具有手术操作精度高、创伤性小、术后康复快等特点，已成为垂体瘤手术治疗的常用术式[4-5]。由于垂体瘤病情复杂、病因多样化，为了提高患者的治疗效果，可在患者术后给予相应的化疗药物进行辅助治疗[6]。替莫唑胺结构上属于咪唑并四嗪类烷化剂，在体内转化为活性产物咪唑-4-甲酰胺，对肿瘤细胞DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化，通过甲基化加成物的错配修复，发挥细胞毒作用，在各种颅脑肿瘤疾病中有较好的治疗作用[7]。基于此，本研究中以垂体瘤患者为对象，在显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术后给予替莫唑胺治疗，综合评估该方案对患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年4月-2022年4月佳木斯市中心医院收治的102例垂体瘤患者为对象。（1）纳入标准：①符合文献[8]《2018年欧洲内分泌学会侵袭性垂体瘤和垂体癌诊治指南解读》中诊断标准，经影像学检查确诊为垂体瘤；②年龄30～60岁；③接受显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术治疗，具有相应的手术指征；④对替莫唑胺等治疗药物无禁忌证。（2）排除标准：①合并其他颅脑疾病；②原发性神经性疾病；③入组前已经接受其他治疗药物干预；④基础资料、临床检测数据有缺项；⑤随访期间失访。将患者随机分为对照组、观察组，各51例。研究方案经医院医学伦理学委员会批准，患者知情本研究的主要内容并自愿参与。

1.2 方法 对照组给予显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术治疗。患者术前完善各项检查后行全身静脉麻醉，取仰卧位于手术床上，头稍向后倾，对鼻腔进行清洗消毒，将1%麻黄素棉片贴敷在患者双侧鼻腔黏膜；然后经患者的右侧鼻孔切开鼻中隔黏膜，并分离患者的筛骨垂直板黏膜至蝶窦前壁，取出患者的筛骨垂直板，并对蝶窦前壁进行扩大骨窗，以生理盐水反复冲洗患者的蝶窦腔，取出患者的蝶窦内黏膜，充分显露鞍底并暴露患者硬脑膜，然后对硬脑膜进行十字形切开，并在显微镜下确认患者的肿瘤组织形态大小后，以细吸引器、垂体刮匙清除垂体瘤病灶组织；确认肿瘤组织完整切除后，对患者进行电凝止血，用明胶海绵填充鞍底以降低患者脑脊液鼻漏发生率；然后复位患者的鼻中隔软骨，双侧鼻腔内填塞油纱条压迫止血，完成手术治疗。观察组在对照组基础上增加替莫唑胺治疗。患者在手术结束后第2天以剂量为75 mg/m2的注射用替莫唑胺（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20183510，规格：0.1 g）+250 mL 0.9%氯化钠注射液（生产厂家：四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H51021157，规格：250 mL︰2.25 g）静脉滴注，滴注时间不少于90 min，每日1次，以3周为1个周期，连续治疗3个周期，每个周期间隔1周。

1.3 观察指标及判定标准 （1）临床疗效比较：疗效标准参照文献[9]《中国复发性垂体腺瘤诊治专家共识（2019）》制订。①显效：治疗后患者的瘤体体积缩小>70%，激素水平恢复至正常，炎症因子水平显著降低；②有效：治疗后患者的瘤体体积缩小30%～70%，激素水平显著降低，炎症因子水平有降低；③无效：治疗后患者的瘤体体积缩小<30%，激素水平、炎症因子水平均未改善。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）激素水平比较：采取患者治疗前1 d、3个周期治疗结束后1 d（即术后3个月）的静脉血5 mL，以Biocen 16R型实验室低温高速离心机（西班牙安赛斯公司）进行离心分离，离心参数：温度25 ℃、转速3 000 r/min、离心半径8 cm、时间15 min。以CM5型全自动生化分析仪（天津微纳芯科技有限公司）检测患者的生长激素（growth hormone，GH）、胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、催乳素（prolactin，PRL）水平，试剂盒由上海初态生物科技公司提供。（3）炎症因子比较：上述血清学标本采用放射免疫分析法检测p53蛋白、基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP-2）、Xklp2靶蛋白（Xklp2 target protein，TPX2）表达水平，检测仪器为Edx1800b型放射免疫分析仪（深圳迈瑞医疗），试剂盒由北京百赛生物科技公司提供。（4）生活质量比较：在治疗前1 d、术后3个月以简明健康调查问卷（SF-36）评估患者生活质量，选取其中躯体健康、心理健康、情感角色、社会功能4个评分项，每项均采用百分制计分，分值与生活质量成正比。（5）治疗安全性比较：记录比较两组患者治疗期间不良反应发生率。

1.4 统计学处理 运用统计软件SPSS 25.0处理数据。计量数据符合正态分布和方差齐性规律以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，行字2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 临床疗效 观察组总有效率为92.16%，高于对照组的74.51%，差异有统计学意义（字2=5.718，P=0.017），见表2。

2.3 激素水平 术前两组各项激素指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；术后两组各项指标均较术前降低，且观察组GH、IGF-1、PRL水平均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 炎症因子水平 术前两组各炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；术后两组各项指标均较术前降低，且观察组p53蛋白、MMP-2、TPX2水平均低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 生活质量 术前两组各维度评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；术后两组各维度评分均较术前升高，且观察组躯体健康、心理健康、情感角色、社会功能评分均高于对照组（P<0.05）。见表5。

2.6 治疗安全性 治疗期间，观察组、对照组不良反应发生率分别为15.69%、9.80%，两组比较，差异无统计学意义（字2=0.793，P=0.373），见表6。

3 讨论

垂体瘤虽然是良性肿瘤，但患病期间也会引起较多的临床症状影响患者正常的生命健康状态，根据相关的流行病学调查显示，垂体瘤在临床上有较高的发病率，占颅内肿瘤的10%～20%[10]，可发生在各个年龄阶层的人群中。目前，对于该病发病机制的研究也在不断地深入，现有的报道认为下丘脑激素调节紊乱、内分泌功能失调、基因突变、家族遗传等是垂体瘤发生的主要因素，另外不良生活习惯、基础疾病、环境因素等也是垂体瘤发病的重要诱因。针对垂体瘤的治疗临床首选以手术的方式对肿瘤病灶进行切除，随着微创技术的不断成熟，显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术也在垂体瘤的治疗中得到广泛应用，具有切除准确、对瘤旁正常组织损伤小等特点[11]。为了进一步提高患者的治疗效果，通常在手术治疗后需给予相应的药物辅助治疗。

本研究中观察组患者在显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除術后给予替莫唑胺治疗，患者的临床疗效有显著的提升，表明替莫唑胺对于垂体瘤有良好的治疗效果。这是因为替莫唑胺是治疗包括垂体瘤、胶质母细胞瘤等颅内肿瘤有效的细胞毒药物，能够使患者的肿瘤细胞DNA出现烷基化，进而导致错配修复，抑制肿瘤细胞DNA正常复制过程，进而导致肿瘤细胞的凋亡，因此对垂体瘤术后患者辅助应用替莫唑胺，患者的临床疗效有显著的提升[12-13]。垂体瘤的发病与激素水平紊乱和内分泌功能异常有密切关联，由于肿瘤病灶压迫的影响，脑垂体正常的器官功能运行状态受到影响，使得患者体内的各种经由垂体分泌调节的激素水平出现异常改变，在垂体瘤患者中，GH、IGF-1、PRL等激素水平通常处于高表达[14]。本研究中观察组治疗后的GH、IGF-1、PRL水平均低于对照组，表明加用替莫唑胺治疗能够纠正患者的激素水平。

在垂体瘤患者病情进展过程中常伴随着多种血清学指标水平的异常改变，p53蛋白是一种与人类癌症肿瘤疾病密切相关的蛋白，与肿瘤的生长、转移、复发密切相关，在多种肿瘤疾病如胃癌、膀胱癌、结直肠癌、淋巴瘤、胶质瘤、垂体瘤等中呈现高表达[15-16]。MMP-2是MMP家族中的重要成员，主要是由基质纤维母细胞、巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞产生，能促腺垂体细胞增殖，持续分裂生成新的肿瘤细胞[16-17]。TPX2同样也是一种在胶质母细胞瘤病情进展过程中高表达的蛋白标记物，与肿瘤细胞的增殖、生长、分化有密切关系[18-20]。通过对这些血清学指标水平的监测有助于从分子学水平判断垂体瘤的治疗效果。本研究中观察组治疗后的p53蛋白、MMP-2、TPX2水平均低于对照组，表明替莫唑胺的应用能够进一步抑制血清学标志物水平的表达。在生活质量评分比较中，观察组各项评分均高于对照组，体现了替莫唑胺对于患者生活质量的改善效果。治疗安全性评估中，观察组增加替莫唑胺治疗，不良反应未显著增加，提示安全性较好。

综上所述，替莫唑胺联合显微镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术治疗垂体瘤效果显著，可抑制患者激素水平、炎症因子水平，改善患者生活质量，治疗安全性良好。

参考文献

[1]裴志洁，王守森.垂体腺瘤代谢组学的研究进展[J].中华神经医学杂志，2021，20（5）：536-539.

[2] DU Q，YAO D S，WANG Y W，et al.Research progress on lncRNA functions and mechanisms in pituitary adenomas[J].Hormone and Metabolic Research，2020，52（5）：280-288.

[3] DAI C，LIANG S，SUN B，et al.The progress of immunotherapy in refractory pituitary adenomas and pituitary carcinomas[J].Frontiers in Endocrinology，2020，11（1）：271-274.

[4]宋世宾，仇文进，魏入廷，等.神经内镜下经鼻蝶窦垂体瘤切除术治疗垂体瘤效果分析[J].中国药物与临床，2021，21（13）：2252-2255.

[5]张晓敏.神经内镜下经鼻蝶手术切除垂体瘤术后并发症的观察[J].河南医学高等专科学校学报，2020，32（1）：322-325.

[6]张国栋，赵岗，师鹏强，等.神经内镜下“一侧半”经鼻-蝶窦入路切除术对高龄垂体瘤患者的疗效及术后复发的危险因素[J].中国老年学杂志，2021，41（3）：509-513.

[7]田慧素，刘帅，鄢建荣.替莫唑胺对垂体瘤术后患者血清泌乳素、IGF-1、GH水平的影响[J].西藏医药，2020，41（3）：311-313.

[8]马金芳，童南伟.2018年欧洲内分泌学会侵袭性垂体瘤和垂体癌诊治指南解读[J].重庆医科大学学报，2019，44（12）：229-231.

[9]中国垂体腺瘤协作组，中华医学会神经外科学分会，王任直.中国复发性垂体腺瘤诊治专家共识（2019）[J].中华医学杂志，2019，99（19）：1449-1453.

[10] MIAO H，LIU Y，LU L，et al.Effect of three NR3C1 mutations in pathogenesis of pituitary ACTH adenoma[J].Endocrinology，2021，29（11）：781-785.

[11]王梦珂，白岩，冯芹，等.磁共振成像技术在垂体瘤检出，诊断及疗效评估中的研究进展[J].磁共振成像，2021，12（1）：85-88.

[12]王玉明，阎晓玲，张学斌，等.嗜酸性谱系垂体腺瘤的治疗现状及分子生物学研究进展[J].中华神经医学杂志，2020，19（3）：241-246.

[13] MARTINEZ N L，KHANNA O，FARRELL C J.A narrative review of targeted therapy in meningioma， pituitary adenoma， and craniopharyngioma of the skull base[J].Chinese Clinical Oncology，2020，9（5）：9-12.

[14]唐軍海，杨林，陈菊祥，等.硼替佐米通过下调FOXM1-Survivin轴抑制神经胶质瘤生长和对替莫唑胺（TMZ）敏感[J].癌症，2020，39（10）：1811-1815.

[15] LAU K J.Treatment of invasive corticotropin secreting pituitary adenoma with radiotherapy， temozolomide， and bevacizumab[J].Endocrine Practice，2020，26（11）：218-219.

[16]邓娜，滕艳.综合护理模式用于垂体瘤经鼻蝶入路手术围术期效果分析[J].中国药业，2020，29（2）：210-211.

[17]王亚飞，王国伟，张轩宇，等.神经内镜辅助经鼻蝶垂体瘤切除术对垂体瘤患者激素水平及术后并发颅内感染的影响[J].湖南师范大学学报（医学版），2020，29（6）：522-527.

[18]白崧，杜莹磊，王宇，等.人生长激素型垂体腺瘤细胞PKCδ相关信号通路因子的激活及其对细胞增殖的作用[J].中华全科医学，2020，18（6）：422-424.

[19] DALY A F.Comment on "Persistent remission of acromegaly in a patient with GH-secreting pituitary adenoma： Effect of treatment with pasireotide long-acting release and consequence of treatment withdrawal"[J].J Clin Pharm Ther，2022，47（9）：1490.

[20] GADHAVE D，KHOT S，TUPE S，et al.Nose-to-brain delivery of octreotide acetate in situ gel for pituitary adenoma： pharmacological and in vitro cytotoxicity studies[J].Int J Pharm，2022，629：122372.

（收稿日期：2022-09-30） （本文编辑：陈韵）