奥马珠单抗治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉合并哮喘患者的疗效研究*

任媛媛 李海洋 王永乐 王雪珩 王雯 王建亭

慢性鼻窦炎是鼻腔和鼻窦黏膜的慢性炎性疾病，其发病机制复杂，与多种因素相关。根据是否形成鼻息肉，临床上将慢性鼻窦炎分为慢性鼻窦炎伴有鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP）和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉。CRSwNP 在普通人群中的患病率约为2%～4%，在哮喘患者中患病率上升到7%～15%，在重症哮喘患者中这一比率提高到50%[1]。CRSwNP 和支气管哮喘是以IgE 介导的慢性炎症疾病，由IgE 介导的Th2 型炎症反应在CRSwNP 和哮喘发病过程中都发挥重要作用[2]。针对抗IgE 单克隆抗体治疗的奥马珠单抗已应用于哮喘的治疗并取得较为理想的临床疗效，国外研究报道奥马珠单抗在CRSwNP 的治疗中有显著疗效[3]，但存在不同程度的实验设计欠合理或样本量较小等问题。国内关于奥马珠单抗治疗CRSwNP 合并哮喘患者疗效研究的报道尚不多见，本研究通过分析CRSwNP 合并哮喘患者使用奥马珠单抗治疗16 周前后相关指标的变化，探讨奥马珠单抗治疗CRSwNP 合并哮喘的临床疗效。

资料与方法

1 临床资料

本研究为一项单中心回顾性研究，首都医科大学附属北京市朝阳医院伦理委员会批准该研究方案（2021-科-576），研究对象为2020年1月～2021年6月在首都医科大学附属北京朝阳医院就诊的CRSwNP 合并哮喘的患者。

纳入标准：①CRSwNP 的诊断遵照《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南（2018）》[4]；②哮喘的诊断由呼吸科医师依照《支气管哮喘防治指南（2016年版）》[5]执行；③18≤年龄≤70；④30kU/L≤血IgE＜1500kU/L；⑤30kg≤体重≤150kg。排除标准：①真菌性鼻窦炎、阿司匹林三联征、纤毛不动综合征、囊性纤维化、体内寄生虫感染；②纳入前4 周曾口服激素、抗菌、抗白三烯、抗组胺药物者；③其他引起慢性咳痰、咳嗽的其他肺部疾病如支气管肺癌、肺结核、支气管扩张症、支气管肺炎、慢性阻塞性肺疾病及其他间质性肺疾病等；④其他引起活动后气促的疾病如高血压、心肌病、心脏瓣膜病、冠心病等；⑤既往行肺部手术者。

2 治疗方案

2020年1月～2021年6月就诊且符合研究标准的CRSwNP 合并哮喘的患者为29 例，其中男14例，女15 例。所有患者在使用鼻用糖皮质激素和哮喘相关用药12 周的基础上加用奥马珠单抗连续治疗16 周。以奥马珠单抗治疗前患者自身的血清总IgE 水平（国际单位）和体重（公斤）为基础，确定符合该患者的给药剂量（毫克）。

3 观察指标

主要观察指标：鼻内镜下鼻息肉评分。研究对象分别于奥马珠单抗治疗前和连续治疗16 周后行鼻内镜鼻腔检查，鼻内镜下对每侧息肉进行评估，根据息肉大小进行分级[6]：鼻腔完全被息肉堵塞或息肉下部达鼻底=4 分，息肉达下鼻甲下缘或位于中鼻甲内侧=3 分，息肉达中鼻甲下缘=2 分，小息肉位于中鼻道内且未超过中鼻甲下缘=1 分，无息肉=0分。左侧鼻孔和右侧鼻孔得分之和为鼻内镜下鼻息肉评分。

次要观察指标：①视觉模拟量表（VAS）评分；②鼻腔鼻窦结局测试22（SNOT22）评分；③Lund-Mackay 鼻窦CT 评分；④哮喘控制量表（ACT）评分；⑤血IgE 值、血嗜酸性粒细胞比例、血嗜酸性粒细胞绝对值；⑥呼出气一氧化氮浓度（FeNO）、1s 用力呼气容积（FEV1）和呼气峰值流量（PEF）值。分别于奥马珠单抗治疗前及连续治疗16 周后行上述指标检测。

4 统计学方法

使用SPSS 26 进行统计学分析。各项数据指标等计量资料均采用均数±标准差进行描述，分类数据的结果以百分比表示，奥马珠单治疗前后的各项指标采用配对资料t 检验，以P＜0.05 为有统计学差异。

结果

1 基本特征

纳入符合研究条件的CRSwNP 合并哮喘患者29 例，其中男性14 例，女性患15 例。患者基本特征见表1。

表1 CRSwNP 合并哮喘患者的基本特征（例=29）

2 奥马珠单抗治疗前后鼻内镜下鼻息肉评分

奥马珠单抗治疗前，CRSwNP 合并哮喘患者鼻内镜下鼻息肉评分为5.45±0.78 分，经过连续16 周奥马珠单抗治疗后，鼻息肉评分为2.83±0.54 分，患者鼻息肉评分较治疗前降低，差异具有显著性（P＜0.05）。

3 奥马珠单抗治疗前后鼻塞、流涕、嗅觉减退及头疼VAS 评分

连续16 周奥马珠单抗治疗后，患者鼻塞、流涕、嗅觉减退和头疼VAS 评分较治疗前降低，差异具有显著性（P＜0.05），见表2。

表2 奥马珠单抗治疗前后鼻塞、流涕、嗅觉减退及头疼VAS 评分

4 奥马珠单抗治疗治疗前后SNOT-22 评分和鼻窦CT 评分

连续16 周奥马珠单抗治疗后，患者SNOT-22评分较治疗前降低，差异具有显著性（P＜0.05），CRSwNP 合并哮喘患者鼻窦CT 评分较治疗前降低，差异具有显著性，P＜0.05，见图1。

图1 SNOT-22 评分；鼻窦CT 评分

5 奥马珠单抗治疗治疗前后ACT 评分

奥马珠单抗治疗前，CRSwNP 合并哮喘患者ACT 评分为17.89±0.90 分，连续16 周奥马珠单抗治疗后，ACT 评分为22.55±0.99 分，ACT 评分治疗前后差异具有显著性（P＜0.05）。

6 奥马珠单抗治疗前后血IgE 值、嗜酸性粒细胞比例、嗜酸性粒细胞绝对值

连续16 周奥马珠单抗治疗后，CRSwNP 合并哮喘患者血IgE 值、血嗜酸性粒细胞比例、血嗜酸性粒细胞绝对值等较治疗前改善，差异具有显著性（P＜0.05），见图2。

图2 外周血总IgE 值、嗜酸性粒细胞比例、嗜酸性粒细胞绝对值

7 奥马珠单抗治疗前后FeNO 值、FEV1 预计值、PEF 预计值

连续16 周奥马珠单抗治疗后，CRSwNP 合并哮喘患者FeNO 值、FEV1 预计值、PEF 预计值等较治疗前改善，差异具有显著性（P＜0.05），见图3。

图3 FeNO 值、FEV1%预计值、PEF%预计值

8 药物安全性及不良反应

连续16 周奥马珠单抗治疗，29 例患者中，1 例（3.45%）患者在奥马珠单抗皮下注射2 小时内出现出现皮肤瘙痒，自行消失，未予处理；1 例患者（3.45%）在奥马珠单抗皮下注射部位出现轻微皮下淤血，未予治疗后自愈。

讨论

CRSwNP 合并哮喘是以IgE 介导的Th2 型慢性炎症疾病，表现为鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞升高、外周血中的IgE 水平和嗜酸粒细胞水平升高。鼻内镜手术综合治疗是目前治疗CRSwNP 合并哮喘的最佳选择，其短期疗效已获得患者及医师的认可，长期疗效仍不尽人意，国内研究发现CRSwNP患者术后2年鼻息肉复发率达55%，其中嗜酸性CRSwNP 术后复发率可达96.7%[7]。寻求治疗CRSwNP 合并哮喘的新方法、新思路，对于控制及治疗CRSwNP 合并哮喘具有十分重要的意义。

CRSwNP 合并哮喘发病机制复杂，其发病机制倾向于变应原及多种致病因子参与的，以IgE 介导嗜酸粒细胞增生浸润为主的慢性炎症疾病。CRSwNP 和哮喘在疾病进展中能够相互作用相互影响，许多参与哮喘发生发展过程的炎症介质及分子已经被证实在CRSwNP 的病理生理方面也起着至关重要的作用[8]。奥马珠单抗（Omalizumab）是重组人源化抗IgE 单克隆抗体，是第一个用于治疗哮喘的靶向药物，它能够靶向结合游离IgE，从而阻止IgE与FcεRⅠ结合，阻碍IgE 信号转导，同时下调效应细胞上的IgE 高亲和力受体表达，抑制炎症细胞活化。国外随机对照研究已经证实奥马珠单抗能够减缓哮喘恶化，减少口服糖皮质激素用量，改善肺功能[9]。Corren 等[10]就中重度哮喘患者接受奥马珠单抗治疗后症状的变化进行了系统分析，结果表明奥马珠单抗能够改善哮喘症状，控制哮喘发作，提升患者生活质量。Pelaia 等[11]进行的一项为期5年的单中心观察研究，发现奥马珠单抗不仅有效减缓哮喘恶化、降低了口服糖皮质激素用量，同时还减少了血清嗜酸性粒细胞水平。

奥马珠单抗已应用于哮喘的治疗并取得较为理想的临床疗效，当前生物靶向制剂正逐步用于CRSwNP 的治疗，国外研究发现奥马珠单抗在CRSwNP 的治疗中有显著疗效，但存在不同程度的实验设计欠合理或样本量较小等问题。国内奥马珠单抗治疗CRSwNP 合并哮喘疗效研究的报道尚不多见，本研究通过分析CRSwNP 合并哮喘患者使用奥马珠单抗治疗16 周前后相关指标的变化，探讨奥马珠单抗治疗CRSwNP 合并哮喘的临床疗效。

Gevaert 等[12]在临床试验中发现，经过6 个月奥马珠单抗的治疗，对鼻喷激素治疗效果不理想的严重CRSwNP 患者的鼻内镜下鼻息肉评分有明显的改善。本研究发现，经过连续16 周奥马珠单抗皮下注射治疗后，CRSwNP 合并哮喘患者鼻内镜下鼻息肉评分较治疗前降低，差异具有显著性（P＜0.05），表明使用奥马珠单抗治疗后鼻息肉较前变小，这一结果与Gevaert 的研究结果相一致。

Bidder 等[3]就奥马珠单抗治疗鼻息肉的疗效进行前瞻性非对照研究，结果证实奥马珠单抗治疗患者的临床症状明显改善；Gevaert 等[12]研究发现，6 个月奥马珠单抗的治疗后，患者的鼻塞、流涕、嗅觉减退等症状有明显的改善。本研究发现，连续16 周奥马珠单抗皮下注射治疗后，患者鼻塞、流涕、嗅觉障碍和头疼VAS 评分较治疗前降低，差异具有显著性（P＜0.05），表明患者的鼻部症状较前缓解，以上结果与Bidder 和Gevaert 的研究结果一致。本研究发现，奥马珠单抗治疗后，患者生活质量SNOT-22 评分较治疗前降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。奥马珠单抗皮下注射治疗16 周后，患者鼻窦CT 评分较治疗前显著降低，提示使用奥马珠单抗后鼻腔鼻窦炎症较前减轻，这一结果与Tiotiu 等[13]的研究结果一致。此外，Gevaert 进一步对长期使用奥马珠单抗的疗效和安全性进行了研究，证实对鼻喷激素治疗效果不理想的严重CRSwNP 患者奥马珠单抗的治疗可延长至1年[14]。

奥马珠单抗不仅能缓解患者鼻部症状，对哮喘症状的控制也起到一定作用。本研究发现，经过连续16 周奥马珠单抗皮下注射治疗，CRSwNP 合并哮喘患者的ACT 评分较治疗前显著上升、FeNO 值较治疗前显著降低、肺功能FEV1 预计值和PEF 预计值较治疗前显著改善，以上改变均具有统计学差异（P＜0.05），在研究过程中所有患者哮喘症状平稳，没有哮喘急性发作。经过连续16 周奥马珠单抗皮下注射治疗，患者外周血IgE 值较治疗前显著降低，可能提示IgE 介导的机体炎症反应得到一定控制。此外，奥马珠单抗治疗后患者嗜酸性粒细胞比例、嗜酸性粒细胞绝对值均较治疗前显著降低，这一研究结果与Massanari 等[15]的研究结果一致，Tiotiu 等[16]的研究同样发现奥马珠单抗治疗后患者血嗜酸性粒细胞比例显著降低，表明奥马珠单抗在改善全身嗜酸粒细胞炎症状态中也起到重要作用。

本研究尚有不足之处：首先，病例数相对较少，可能会存在一定的偏倚；此外，本研究只分析了用药前后两个节点的相关指标的变化，缺乏用药期间相关指标的详细变化，未来在进一步扩大样本量的基础上将细化相关指标的时间节点。

综上所述，连续16 周奥马珠单抗联合鼻用糖皮质激素治疗后，CRSwNP 合并哮喘患者的鼻内镜下鼻息肉明显缩小，鼻部症状和肺部症状明显缓解，生活质量得到明显提升，相关指标较前显著优化。奥马珠单抗联合鼻用糖皮质激素在CRSwNP 合并哮喘的治疗中起到较好的临床效果，并且体现了良好的安全性，给CRSwNP 合并哮喘的治疗带来新思路、新方法，为CRSwNP 合并哮喘的优化治疗治疗提供理论依据。