中医药治疗食管癌前病变的可行性分析

赵彪　杜欣颖

摘要 我国是食管癌的高发病率、高死亡率的国家，食管癌防治工作的终极目标是降低发病率和死亡率。根据其发病特点及病理发展过程，主要措施是防治食管上皮的癌前病变。中医药在防治食管癌前病变的研究中取得了满意的结果，基础研究证实部分中成药及中药单体可以降低、阻断癌变率，说明肿瘤是可以预防的。多项设计严谨的大样本临床研究也证实了中医药防治食管癌前病变的有效性。现通过分析既往研究成果发现，食管癌前病变的中医药阻断性治疗是一条可行的食管癌预防途径。

关键词 食管癌;癌前病变;鳞状上皮;异型增生;中医药;预防

Potential Effect of Traditional Chinese Medicine against Esophageal Precancerous Lesions

ZHAO Biao1，DU Xinying2

（1 Sichuan Cancer Hospital，Chengdu 610041，China; 2 Peking University Third Hospital，Beijing 100089，China）

Abstract The incidence and mortality of esophageal cancer are high in China，and the therapies aim to reduce the incidence and mortality.According to the characteristics and pathological development of the cancer，measures are generally taken to prevent precancerous lesions of esophageal epithelium.Traditional Chinese medicine has achieved satisfactory results in the prevention and treatment of esophageal precancerous lesions.The basic research confirmed that some of the Chinese patent medicines and Chinese medicine monomers can block canceration and thus reduce the canceration rate，indicating that the tumor is preventable.A number of well-designed large-sample clinical studies also verified the effect of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of esophageal precancerous lesions.This study analyzed the available research results and concluded that traditional Chinese medicine blocking of esophageal precancerous lesions can help prevent esophageal cancer.

Keywords Esophageal cancer; Precancerous lesion; Squamous epithelium; Dysplasia; Traditional Chinese medicine; Prevention

中圖分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.019

因环境因素、生活习惯等复杂原因，我国食管癌发病率较高，且预后相对较差。食管癌变呈连续谱段式和逐步演进，如果能在癌前病变阶段阻断或者逆转其发展，将对食管癌的防治具有重要意义。

1 食管癌及癌前病变的研究现状

1.1 食管癌概况 食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤，在我国具有高发病率、高死亡率的特点，全球每年新发食管癌患者约50万例，其中一半以上发生在我国［1-2］。病理类型90%以上为鳞状细胞癌，诊断时的分期影响患者预后，目前食管癌五年生存率不足20%［3］，所以筛选和建立早期发现和高危人群预警的指标和方法，是降低食管癌死亡率的关键之一［4］。

1.2 食管癌病理发展过程 食管癌早期无特异的诊断方法，其发生、发展是一个多步骤、多阶段、复杂的演进过程：不仅包括诸多因素、不同阶段，还涉及多种基因异常表达［5-6］;其病理发展过程可分为：正常、基底细胞增殖、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、食管鳞状细胞癌。形态学上表现为基底细胞过度增殖，世界卫生组织发布了对消化道上皮异型的分类标准，采用低级别及高级别区分，轻度和中度不典型异型增生为低级别，重度不典型异型增生和原位癌属于高级别［7］。肿瘤生物学行为有自身的特殊规律——呈连续谱段式和逐步演进，这一规律提示：癌前病变是食管癌的必经阶段［8］。食管癌前病变最突出的临床特征是其具有双向发展的不稳定性，即其可发展为癌，也可停留于某一阶段多年不变，甚至恢复到正常状态［9］。

1.3 食管癌前病变的防治

1.3.1 食管癌防治的目的及面临的问题 癌前病变不会出现淋巴结及脉管转移，但具有癌变风险，专家推荐对食管癌前病变行内镜下治疗［10］。随着早防早治项目的开展及内镜技术的发展，食管癌前病变的内镜治疗取得了较快的发展。但食管癌防治工作的终极目标是降低发病率和死亡率，目前的现状距此目标的实现仍有较大的距离。如何做到早发现、早治疗，应成为食管癌防治工作的重点，治疗前移有望降低食管癌死亡率［11］。防治食管癌前病变被认为是降低食管癌发病率及死亡率的主要措施［12］。

1.3.2 食管癌前病变的防治措施及意义 对食管癌前病变的干预措施主要有：化学预防、中草药治疗和营养干预。1976年首次有学者在国际上提出肿瘤化学预防［13］，其定义是指通过天然或人工合成的药物作用在肿瘤发生之前，阻止和逆转肿瘤的发生，目前癌的化学预防研究主要集中在抗始发突变和抗促癌作用方面;营养干预到目前为止尚未取得满意的结果，而中医药一直是研究的重点。中医药是伟大宝库，中药防治食管癌、贲门癌在我国林县等食管癌高发区已有较长经历，而且取得了较好的疗效。研究表明，中药有效成分、单味中药、中药复方的临床应用均有一定的基础和机制研究，中医治疗可以明显改善患者临床症状［14］。现将中医药防治食管癌前病变的研究进行总结分析。

2 基础研究为中医药防治食管癌前病变提供理论依据

2.1 阻断食管上皮增生——中医药对食管癌前病变有阻断作用 20世纪70年代起，许多实验室研究从不同角度说明了中医药对食管癌前病变的阻断作用。抗癌乙丸是余桂清和张代钊教授等研制成功的，发现对食管上皮重度增生的阻断性治疗有一定作用，为便于服用和药物的保存，将其改进剂型后命名为增生平片，并进行了一系列的研究证实其可明显抑制大鼠食管上皮的增生癌变［15］。随后的药理作用研究表明，该药可激活机体免疫功能，还具有抗促癌作用，从而降低重增人群癌变率［16］。党参、人参、西洋参等的有效成分为人参皂背，研究发现人参皂背可抑制食管癌细胞的增殖、迁移和上皮间质转化，进而延缓上皮内瘤变向癌转变的过程［17］。白术能抑制食管黏膜上皮细胞的异型增殖，减缓癌变进程，对食管癌的预防有一定功效［18］。舒尔通合剂具有改善食管上皮增生的作用［19］，从而可能有助于食管癌的预防。

2.2 分子水平的研究——有效的临床源于中医理论指导 随着研究的深入，有研究者从分子水平探讨中药防治食管癌前病变的作用机制，并取得了满意的结果。研究显示，多种中药有效成分具有诱导肿瘤细胞分化的潜力，有良好的应用前景［20］。中药香加皮提取物三萜类化合物可抑制食管癌变细胞生长，其机制可能通过促进Wnt信号通路糖原合酶激酶（Glycogen Synthase Kinase，GSK）-3β的表达，抑制β-联蛋白的表达，进而下调下游靶基因cmyc的转录，干扰细胞周期转化，逆转细胞的分化［21］。连花参加方是由连翘脂素、天花粉蛋白、党参糖蛋白和香加皮羽扇豆烷乙酸酯四味中药的有效成分按比例组成，在4-硝基喹啉-氧化物（4-NQO）成功诱导的小鼠食管癌前病变模型中与全反式视黄酸（All-trans Retinoic Acid，ATRA）进行对照，24周后单纯诱癌组、连花参加方组和ATRA组癌变率分别为68.7%、17.9%和10.3%，后2组小鼠的食管上皮癌变率均明显低于单纯诱癌组，二者的抑癌率分别是74.0%和85.0%，差异无统计学意义［22］。这表明连花参加方可有效抑制食管癌变的发生与发展，降低食管鳞癌的发生率，效果与ATRA治疗相当，且未引起明显的不良反应，比ATRA更适用［23］。范焕芳等［24］等制备小鼠食管癌前病变模型后，用中药复方化浊润燥降气方进行干预，各组癌变率为：正常组为0，模型组为80.0%，阳性对照组为21.4%，预防组为5.6%，观察组为12.5%;且病理检测发现此方能减轻小鼠食管癌前病变损伤程度，表明此方能阻断病理损害进行性发展，可预防食管癌癌前病变。

但是，并非所有的中药都能阻断癌前病变的发展。研究发现膈下逐瘀汤虽可下调β-联蛋白水平、上调Wnt信号通路抑制因子转录水平，但不足以阻断其诱发的食管癌前病变，推测仅以理气活血法干预不足以阻断食管癌前病变［25］。这一结果给我们提示在防治食管癌前病变的研究中，既要参考前人有用的研究成果，同时还要注意辨证论治，用中医的理论和思维来指导临床。

2.3 肿瘤微环境——食管癌防治研究的新方向 近年来，肿瘤微环境越来越受到学者的关注。研究发现慢性炎症与食管癌关系密切，长期慢性炎症会导致炎症介质过度表达、激活炎症信号通路，促进肿瘤的发生。核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）通路是重要信号通路，它不仅促进肿瘤细胞的生长、增殖，还影响血管生成和转移［26］。肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是NF-κB的下游靶基因，为慢性炎症启动因子，也是其启动基因，通路被激活后进一步活化NF-κB，如此循环，炎症反应就不斷扩大［27］，肿瘤生长、侵袭、转移都会受其影响。研究发现六神丸可直接杀灭食管癌细胞或抑制癌细胞增殖［28］，不同剂量六神丸均可明显下调TNF-α，NF-κB蛋白和mRNA的表达，推测其抗癌机制可能是抑制炎症介质表达、改变肿瘤细胞的炎性微环境，通过调节恶性肿瘤的炎性微环境及存在于其中的炎症介质从而抑制肿瘤组织生长相关，这也为以后的研究提供了新的启示和方向。

3 临床研究证实中医药防治食管癌前病变的有效性

3.1 六味地黄丸适用于阴虚型患者 六味地黄丸是较早进行临床研究并取得满意结果的中成药。动物实验发现六味地黄汤能明显抑制小鼠前胃鳞癌，20世纪70年代开始，就有研究者在河南林县对诊断为食管上皮重度增生的患者服用六味地黄丸，分别于1年后、2年后复查，服药组好转率较对照组有显著差异，提示该方可改善食管重度增生、防止癌变［29］。中医研究院广安门医院在河北省磁县给食管上皮重度增生患者服用六味地黄丸，一年后发现好转率为86.7%。李佩文［30］在河北涉县给食管上皮重度增生患者用六味地黄丸，发现其防止食管上皮重度增生癌变疗效显著，研究还发现癌变者以阴虚患者居多，说明阴虚证型是食管上皮重度增生患者癌变的一个独立危险因素。

3.2 增生平片可阻断食管上皮癌变 林培中等［31］在食管癌高发现场河南林县用抗癌乙片作实验，先后3批人群的大样本研究说明抗癌乙片阻断食管上皮癌变的效果确切。20世纪80年代，中国医学科学院肿瘤研究所牵头再次将河南林县作为实验现场，实验样本已达数千例，服药患者均按严格的分层随机分组，并设有安慰剂对照组，以双盲法进行投药，设计及实施严谨，观察结果可靠：无论服药3年还是5年，抗癌乙片对食管上皮重度增生的癌变有良好的阻断效果［32］。林培中等［31］继续研究发现抗癌乙片具有抗致突作用和抗促癌作用，并得出一个重要结论：肿瘤是可以预防的，食管癌二级预防的设想是一条有效可行的预防途径，食管癌前病变的药物阻断性预防是一条有希望的食管癌预防途径［33］。增生平Ⅲ期临床协作组采用多中心、单盲随机分组和安慰剂对照方法观察其治疗作用，观察组在症状缓解及病理检查的好转率方面明显优于对照组，再次证明增生平片是治疗食管上皮增生的有效药物［34］。

3.3 食管癌前病变防治应充分发挥“治未病”优势刘陆等［35］验证了岩白菜治疗食管上皮增生的有效性，而且推测在治疗重增的同时控制炎症可能提高疗效，但是治疗时间较短且远期疗效尚待随访观察。陈廷勇［36］发现，轻、中度异型增生经中医药治疗后有效率病理改善达50%;对食管黏膜轻度异型增生能过达到一定的逆转作用，有效率可达71.4%;对中度异型增生也有一定的阻断作用。临床研究发现，旋覆代赭汤或半夏泻心汤加减可以改善食管癌前病变患者反流、消化不良等症状，作用机制可能是通过保护食管上皮细胞和黏膜完整性，调节胃酸分泌，进而改善临床症状［37-38］。研究发现复方守宫散能降低早期食管癌的复发率、延缓其进展、提高患者Karnofsky量表评分和平均生存时间，延长中位生存期［39］。通幽汤具有活血化瘀、滋阴润燥的功效，研究发现通幽汤不仅能抑制食管上皮细胞的增殖、迁移、侵袭，还对血管新生具有一定抑制作用，同时还能促进异常增殖细胞凋亡［40-41］。对于早期上皮内瘤变及食管癌患者的瘀血内停、血燥津枯、幽门梗阻等症状可以起到缓解作用［42］。四逆散合小柴胡汤加减能增加食管癌患者食欲，减轻食管癌前病变患者的反酸、烧心等不适［43］。运用中医辨证论治及“治未病”理论，能有效治疗异型增生，阻断其癌变，达到早防早治的目的，从而降低食管癌的发病率。

4 讨论

食管黏膜异型增生是一种介于炎症与肿瘤之间的病理改变，为黏膜良、恶性病变的分界，在临床上防止并阻断细胞异型增殖至癌变的进程，是食管癌防治的关键。近年来，内镜下局部微创治疗取得了较快的发展，对重度异型增生专家推荐采用内镜下治疗。轻、中度不典型增生是一个较大的癌前状态的群体，有自发和干预逆转的可能，通过药物或其他方法适当干预，则可能促其逆转分化，达到预防目的，是一个适合采取阻断或预防措施的阶段。食管黏膜病变中，轻、中度异型增生的治疗是一个空白，这一病理状态不是癌但又可能发展为癌，可能为癌但本阶段尚找不到癌细胞，现代医学尚无法提供有效治疗，但是患者又需要治疗。如果能尽早发现轻、中度不典型增生，并给予及时有效的干预，比重度不典型增生患者的内镜下治疗将更超前一步，这无疑将是食管癌防治的重大进步。

上工治未病，其主要思想是：未病先防和既病防变，要遵循自然规律、调节阴阳平衡，尽量避免疾病发生，如果疾病已经发生就要及时阻断其进展演变。在肿瘤的防治理念上要将防癌重心前移，找到预防、阻断肿瘤发展的方法和药物，将中医的“治未病”观念运用到肿瘤的防治工作中。本文将近40年来中医药在食管癌前病变中的研究成果进行总结分析，证实了其在阻断癌变中的有效性，分析了中医药防治食管癌前病变可行性和必要性。但是仍有问题亟待解决：上述研究局限于局部地区，未能全国大范围开展;研究的持续性欠佳，尤其是近20年，没有从基础到临床深入的持续性研究。

中医的特色在于整体观念与辨证论治，对于食管癌的防治既要从整体上把握本病的发生发展规律，又要注重个体、地区差异。在以后的研究中，可以深化基础研究，一方面挖掘更多、更有效的中药单体或复方，另一方面从分子、基因层面探寻其可能的作用机制;同时，必须用中医理论及思维指导临床和研究，要将基础研究与临床研究紧密结合，将研究重点放在轻、中度增生，制定科学、严谨的多中心、大样本实验，确保结果真实可靠并具有可重复性。

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（2021-03-31收稿 本文编辑：杨觉雄）

基金项目：四川省中医药管理局2020年中医药科研专项（2020LC0209）作者简介：赵彪（1986.03—），男，硕士，主治医师，研究方向：肿瘤的中西医结合防治，E-mail：zhaobiao1234567@126.com