3种活血化瘀类中成药治疗糖尿病肾病Ⅲ期的系统综述

阮智超　倪博然　李家木　赵进喜

摘要 目的：探讨尿毒清、肾衰宁、渴洛欣3种活血化瘀类中成药治疗糖尿病肾病Ⅲ期的有效性及安全性。方法：计算机检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、PubMed、Medline、Cochrane Library、EMbase建库至2020年10月收录的尿毒清、肾衰宁、渴洛欣治疗糖尿病肾病Ⅲ期的随机对照试验文献。应用Cochrane工具对纳入的文献进行偏倚风险评估，采用Revman5.3和stata14.0软件进行分析。结果：共纳入文献17篇，涉及1 225例受试者。Meta分析结果显示：3种活血化瘀类中成药治疗糖尿病肾病Ⅲ期在尿白蛋白排泄率（MD=-21.44，95%CI为-24.70～-18.18，Z=12.88，P<0.000 01）、肌酐（MD=-7.56，95%CI为-9.62～-5.50，Z=7.20，P<0.000 01）、尿素氮（MD=-0.83，95%CI为-1.35～-0.30，Z=3.06，P=0.002）方面优于单纯西医治疗。安全性方面（MD=1.07，95%CI为0.68～1.67，Z=0.28，P=0.78）二者差異无统计学意义。结论：尿毒清、肾衰宁、渴洛欣3种活血化瘀中成药，能够改善糖尿病肾病Ⅲ期患者肾功能，并降低其尿白蛋白排泄率，是安全、有效的辅助治疗药物。

关键词 尿毒清;肾衰宁;渴洛欣;糖尿病肾病;系统综述;Meta分析;中成药;活血化瘀

Systematic Review and Meta-Analysis of Three Kinds of Proprietary Chinese Medicines for Activating Blood and Resolving Stasis in the Treatment of Stage Ⅲ Diabetic Nephropathy

RUAN Zhichao，NI Boran，LI Jiamu，ZHAO Jinxi

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To explore the efficacy and safety of three kinds of proprietary Chinese medicines for activating blood and resolving stasis in the treatment of stage Ⅲ diabetic nephropathy.Methods：Randomized controlled trials on the treatment of stage Ⅲ diabetic nephropathy by Naoduqing，Shenshuaining，and Keluoxin were retrieved from CNKI，Wanfang Data，China Biology Medicine（CBM），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），PubMed，Medline，Cochrane Library，and EMbase（from inception to October 2020）.Cochrane was used to assess the risk of bias in the included articles，and Revman5.3 and stata14.0 were employed for analysis.Results：A total of 17 articles were included，involving 1 225 cases.The results of Meta analysis showed that the three kinds of proprietary Chinese medicines were superior to western medicine alone in terms of excretion rate of urinary albumin（MD=-21.44，95%CI -24.70 to -18.18，Z=12.88，P<0.000 01），creatinine（MD=-7.56，95%CI -9.62 to -5.50，Z=7.20，P<0.000 01），and urea nitrogen（MD=-0.83，95%CI -1.35 to -0.30，Z=3.06，P=0.002）.There was no significant difference in safety between the proprietary Chinese medicines and western medicine（MD=1.07，95%CI 0.68 to 1.67，Z=0.28，P=0.78）.Conclusion：Naoduqing，Shenshuaining，and Keluoxin can improve the renal function of patients with stage Ⅲ diabetic nephropathy，and reduce the excretion rate of urinary albumin.They are safe and effective adjuvant drugs.

Keywords Niaoduqing; Shenshuaining; Keluoxin; Diabetic nephropathy; Systematic review; Meta analysis; Proprietary Chinese medicine; Activating blood and resolving stasis

中圖分类号：R255.4；R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.009

糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病常见的微血管并发症之一，近年来其患病率逐渐增加，已经超越原发性肾小球疾病，成为慢性肾脏病的首位病因［1］。DKD起病较隐匿，大约5%的2型糖尿病患者在确诊糖尿病时就已存在糖尿病肾病，早期发现与干预对于延缓病情的进展具有重要意义［2］。其Ⅲ期为微量蛋白尿期，是患者肾功能加速损害的一个重要转折点。目前，西医常规治疗以降血糖、降血压为主，但疗效较为局限，难以控制病情的发展［3］。

自20世纪90年代吕仁和教授提出糖尿病肾病微型癥瘕理论的病机学说，主张运用活血化瘀，行气散结法治疗该病［4-5］。之后许多学者对此学说进行了大量研究，为中医药在运用活血化瘀疗法防治糖尿病肾病积累了丰富的经验。尿毒清、肾衰宁、渴洛欣作为治疗肾脏疾病常用的中成药，其主要功效就包含着活血化瘀。本研究基于Meta方法分析尿毒清、肾衰宁、渴洛欣3类活血化瘀中成药治疗糖尿病肾病Ⅲ期的安全性及有效性，为应用活血化瘀法治疗糖尿病肾病Ⅲ期提供相关循证依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine Database，CBM）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、PubMed、Cochrane Library、Medline、EMbase。检索时限为各数据库建库直至2020年10月。中文检索词：“糖尿病肾病”“随机”“尿毒清”“肾衰宁”“渴洛欣”。英文检索词：“Diabetic Nephropathy”“random”“Shenshuaining”“Niaoduqing”“keluoxin”“RCT”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 治疗糖尿病肾病的临床随机对照试验（RCT）文献。

1.2.2 研究对象 糖尿病肾病Ⅲ期患者。

1.2.3 干预措施 对照组接受糖尿病肾病基础治疗，观察组在此基础上联合尿毒清、肾衰宁、渴洛欣其中之一治疗。结局指标包含至少其中之一：血清肌酐（Serum Creatinine，Scr）、尿白蛋白排泄率（Urinary Albumin Excretion Rate，UAER）、血尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）。

1.2.4 质量评价标准 2名研究者按照Cochrane系统评价手册1）随机序列的产生;1）分配隐藏;3）对研究者和受试者盲法实施;4）对结局指标评价盲法实施;5）结果数据完整性;6）选择性报告研究结果;7）其他偏移来源）及改良的Jadad评分量表（随机序列产生、分配隐藏、盲法及有否描述研究参与者撤出或退出详情）对纳入文献进行偏倚风险评估。

1.3 排除标准 1）研究类型非随机对照。2）研究设计存在明显偏倚。3）文献数据重复发表或有缺失。4）分期方法不同或不明确。

1.4 诊断标准 符合ADA糖尿病诊断标准;符合Mogensen的DN Ⅲ期诊断标准［6］：UAER为20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，糖尿病的类型不限。

1.5 资料提取 2名研究者将各数据库的检索结果导入NoteExpress3.2软件，并严格按照纳入、排除标准相互独立进行文献筛选与数据提取，提取的主要内容是作者、题目、发表年份、具体随机方法、对照组与观察组干预措施、相关结局指标、不良反应等，最后进行交叉核对，不一致者邀请第三人协助解决。

1.6 统计分析 计量资料采用均数差（Mean Difference，MD）及95%置信区间（ConfidenceInterval，CI）显示。如果纳入的研究之间差异无统计学意义（P>0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型进行分析;如果之间差异有统计学意义（P≤0.1，I2＞50%），则先对纳入文献进行敏感性或亚组分析来消除异质性，若处理后的分析结果仍然有异质性，则采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 对拟定文献库进行检索后，初纳入文献787篇。首先排除重复文献265篇，通过阅读标题及摘要排除综述、Meta分析、动物实验等与本研究内容不符的文献474篇，再对全文阅读后排除内容不符文献31篇，最终纳入17篇。见图1。

2.2 纳入研究表 最终纳入中文文献17篇，其中尿毒清10篇，肾衰宁文献6篇，渴洛欣文献1篇。共有患者1 225例，观察组613例，对照组612例。疗程从2周到6个月不等，文献年限跨度为2008—2020年。见表1。

2.3 方法学质量评价 对17篇文献［7-23］进行方法学评价，Jadad评分显示3分的共有6篇文献［7-8，12，19-20，22］，其余均低于3分。随机序列生成方式中，5篇文献［7，12，19-20，22］采用随机数字表法，偏倚风险较低。2篇文献［18，23］采用就诊顺序分组，存在高偏倚风险，其余10篇［8-11，13-17，21］仅描述“随机”分类，未说明具体分类方法。1篇文献［23］采用单盲，但未说明具体盲法的实施，其余文献未提及采用盲法。见图2。

2.4 主要结局指标分析

2.4.1 尿白蛋白排泄率 13篇文献［8-9，11-14，16-20，22-23］包含了尿白蛋白排泄率结局指标。对其进行异质性检验，显示I2=91.1%>50%，且Q检验的P=0.000<0.1，提示本研究所纳入文献之间的差异有统计学意义，故需要对其异质性进行查找。通过对本次所纳入的13篇文献进行敏感性分析，发现有5篇文献［9，12，14，18，22］对异质性影响较大，排除该5篇文献之后，再次进行异质性检验，余下的8篇文献［8，11，13，16-17，19-20，23］不存异质性（I2=32%<50%，P=0.17>0.1）。对排除后的文献采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明观察组在降低尿白蛋白排泄率方面明显优于对照组（MD=-21.44，95%CI为-24.70～-18.18），Z=12.88，P<0.000 01）。对尿白蛋白排泄率进行漏斗图分析，结果显示对称良好，提示研究结果发表偏倚较小。见图3～4。

2.4.2 血肌酐 11篇文獻［8-10，12-13，15-18，21-22］包含了血肌酐结局指标。对其进行异质性检验，显示I2=83.9%>50%，且P=0.000<0.1，提示本研究所纳入文献之间的差异有统计学意义，故需要检查其异质性。通过对本次所纳入的11篇文献［8-10，12-13，15-18，21-22］进行敏感性分析，发现有3篇文献［13，15，17］对异质性影响较大，排除该3篇文献之后再次进行异质性检验，显示余下的8篇文献［8-10，12，15，18，21-22］不存在异质性（I2=1%<50%，P=0.42>0.1）。对排除后的文献采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明观察组在降低血肌酐方面明显优于对照组（MD=-7.56，95%CI为-9.62，-5.50，Z=7.20，P<0.000 01）。对血肌酐进行漏斗图分析，结果显示对称良好，提示研究结果发表偏倚较小。见图5～6。

2.4.3 尿素氮 12篇文献［7-10，12-17，21-22］包含了尿素氮结局指标。对其进行异质性检验，显示I2=88.0%>50%，且Q检验的P<0.000 01，提示本研究所纳入文献之间的差异有统计学意义，故需要对其异质性进行查找。通过对纳入的12篇文献进行敏感性分析，未发现影响异质性的因素。结合临床进行ACEI/ARB亚组分析，结果显示仍然具有异质性。故需采用随机效应进行Meta分析，结果表明观察组在降低血肌酐方面明显优于对照组（MD=-0.83，95%CI为-1.35～-0.30，Z=3.06，P=0.002）。对尿素氮进行漏斗图分析，结果显示不对称，提示本次纳入研究结果存在发表偏倚。见图7～8。

2.4.3 不良反应 6篇文献［7，11，13，15，18，21］报道了不良反应，其中观察组32例：腹泻16例，过敏3例，恶心呕吐8例，低血糖2例，头晕3例;对照组30例：腹泻8例，过敏4例，恶心呕吐7例，皮肤瘙痒5例，眩晕头痛4例，低血糖2例。Meta分析结果提示二者差异无统计学意义（MD=1.07，95%CI为0.68～1.67，Z=0.28，P=0.78）。见图9。

3 讨论

近代许多医家对于糖尿病肾病病机的归纳中都有关于“瘀”的论述。如吕仁和教授提出的“微型癥瘕”相关假说，其认为脉络瘀滞是糖尿病肾病的核心病机，一系列发生发展进而导致痰热瘀相互夹杂［4-5］。赵进喜教授认为其核心是气阴虚兼瘀郁，贯穿疾病始终［24］。仝小林等［25］认为其以虚、瘀、浊为核心病机。刘志龙等［26］通过横断面、回顾性调查方法发现痰瘀贯穿糖尿病肾病始终。以上说明活血化瘀是治疗糖尿病肾病一个重要的治法。虽然目前有部分临床研究及系统评价的结果表明活血化瘀类方剂对于糖尿病肾病有一定临床疗效，但因其各自拟方的成分不一，缺乏统一制备工艺，难免对结果造成一定的偏倚。本研究通过对成分和制备工艺稳定的3类中成药治疗糖尿病肾病Ⅲ期进行Meta分析，发现联合活血化瘀中成药对降低UAER、Scr、BUN水平由于单纯常规治疗，且安全性没有差别。提示运用活血化瘀治法在糖尿病肾病Ⅲ期具有一定优势。

本研究所纳入的17篇文献［7-23］存在以下几方面不足：1）绝大多数文献缺乏对于随机序列产生、分配隐藏、盲法、等研究设计的具体说明;2）纳入文献中常规西医治疗方法及剂量有所不同;3）纳入病例数较少，疗程长短不一。所以目前仍然需要更多设计严格合理的前瞻性、多中心、大样本的随机双盲对照试验，并严格遵守随机对照实验报告规范中的条目进行临床试验来增强其循证医学等级证据。

利益冲突声明：无。

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（2021-10-28收稿 本文编辑：杨觉雄）

基金项目：国家自然科学基金面上项目（8207151004）作者简介：阮智超（1999.11—），男，硕士研究生在读，研究方向：中医药防治糖尿病及其并发症，E-mail：1308386069@qq.com通信作者：赵进喜（1965.03—），男，博士，主任医师，教授，博士研究生导师，研究方向：中医药防治糖尿病及其并发症，E-mail：zhaojinximd@126.com