依诺肝素在膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成预防中的应用

王迪，朱任嘉，刘如俊，聂新盼，杜滨

南阳市骨科医院，河南 南阳 473000

膝骨关节炎为慢性关节疾病，膝关节炎症往往进展缓慢，随着时间推移逐渐出现膝关节畸形，影响患者正常活动［1］。膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）可解除膝关节疼痛，提高膝关节功能，纠正膝关节畸形，恢复下肢负重及行走功能，然而由于手术创伤、应激及卧床制动等原因，极易诱发下肢深静脉血栓形成（lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT）［2-3］。华法林为口服抗凝药物，能抑制维生素K 依赖的凝血因子合成，改变血液高凝状态，预防血栓形成［4］。依诺肝素属抗凝药物，通过抑制抗凝血酶活性，起到抗栓作用［5］。本研究对膝骨关节炎合并膝外翻畸形患者TKA 后早期预防性应用依诺肝素，观察其对患者LEDVT 的防治作用及凝血功能的影响，为临床干预提供参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2020 年1 月至2022 年3 月于南阳市骨科医院行TKA 的膝骨关节炎合并膝外翻畸形患者108例为研究对象，采用随机数字表法分为A 组（n=54）和B 组（n=54）。两组基线资料［性别、年龄、体质量指数（BMI）、患病部位、膝外翻畸形Krackow分型］均衡可比（P>0.05）。见表1。本研究经南阳市骨科医院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组基线资料对比

膝骨关节炎合并膝外翻畸形诊断标准：近1个月内膝关节反复疼痛；年龄≥40 岁；负重位或站立X 线显示膝关节间隙变窄，囊性变和软骨下硬化，关节缘骨赘形成；晨僵≤30 min；白细胞<2×106/L。

纳入标准：X 线片显示外侧间室伴有关节炎表现；负重位下肢全长X 线片显示膝关节外翻畸形；Keblish 分类膝外翻角10～30°；首次TKA 者；Krackow分型I～Ⅱ级；患者知晓本研究并签署同意书。

排除标准：非膝关节退行性病变者；伴胫骨半脱位者；BMI>28 kg/m2者；除外侧间室伴有其他间室关节炎表现者；伴有严重内科疾病者；合并恶性肿瘤者；既往存在LEDVT 史者。

LEDVT 诊断标准：患肢局部疼痛、酸胀感；双下肢压痛明显，不对称肿大。

1.2 方法

A 组予依诺肝素钠注射液（Sanofi-aventis France，注册证号H20170270，规格：0.6 mL∶6 000 AXaIU），于脐旁2 cm 部位皮下注射1 mL 依诺肝素，2 次/天，持续治疗7 d。B 组予华法林（Orion Corporation，国药准字HJ20171095，规格：3 mg），术后第1 天口服2.5 mg，第2 天增至7.5 mg，持续治疗7 d。

1.3 观察指标

两组均在治疗7 d 后评估。

（1）比较两组LEDVT 发生率。（2）比较两组下肢静脉血流速度，包括腘静脉、股深静脉及胫后静脉。以彩色多普勒超声（深圳市贝斯曼精密仪器有限公司，型号：BV-520）测定腘静脉、股深静脉及胫后静脉血流速度。（3）比较两组凝血功能，包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）。取两组5 mL 空腹静脉血，3 000 r/min 离心10 min，取上清液，置于低温环境待检。以全自动血凝分析仪（日本Sysmex，型号：CA-7000）测定PT、APTT、FIB。（4）比较两组纤溶系统，包括D-二聚体（D-D）、纤维蛋白降解产物（FDP）。取上述血清标本，以免疫比浊法测定FDP、D-D。（5）比较两组不良反应发生率，包括头痛、出血、皮下瘀斑等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 LEDVT 发生率

A 组LEDVT发生率5.56%低于B组18.52%（P<0.05）。见表2。

表2 两组LEDVT发生率比较［例（%）］

2.2 下肢静脉血流速度

治疗后，两组腘静脉、股深静脉及胫后静脉血流速度快于治疗前（P<0.05）；与B 组相比，A 组腘静脉、股深静脉及胫后静脉血流速度更快（P<0.05）。见表3。

表3 两组下肢静脉血流速度比较（） cm/s

表3 两组下肢静脉血流速度比较（） cm/s

注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

2.3 凝血功能

治疗后，两组PT、APTT、TT 长于治疗前，FIB 低于治疗前（P<0.05）；与B 组相比，A 组PT、APTT、TT 更长，FIB 更低（P<0.05）。见表4。

表4 两组凝血功能指标对比（）

表4 两组凝血功能指标对比（）

注：与同组治疗前相比，aP<0.05。

2.4 纤溶系统

治疗后，两组FDP、D-D 低于治疗前（P<0.05）；A 组FDP、D-D 低于B 组（P<0.05）。见表5。

表5 两组纤溶系统指标对比（） mg/L

表5 两组纤溶系统指标对比（） mg/L

注：与同组治疗前相比，aP<0.05。

2.5 不良反应

治疗期间，A 组不良反应发生率5.56%与B 组9.26%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

表6 两组不良反应发生率比较［例（%）］

3 讨论

LEDVT 是TKA 常见严重并发症，因长期卧床、肢体制动及手术创伤后血流瘀滞，致使凝血功能和静脉瓣异常，在深静脉腔内血压发生异常凝结，堵塞静脉血管管腔，导致静脉回流障碍，形成以患肢肿胀、疼痛为主的血栓，严重者可危及患者生命［6-7］。因此，如何防治术后LEDVT 发生极为重要。

有研究［8］表明，TKA 后LEDVT 发生率高达40%，药物是预防血栓形成的主要方式。华法林属香豆素抗凝剂，可抑制体内维生素K 活性，造成肝脏细胞不能合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、VX 及X，从而发挥抗凝作用，并能限制已有血栓的进一步扩大和延展［9］。依诺肝素为Xa 因子抑制剂，具有显著的抗Xa 因子、抗Ⅱa 因子双重作用，主要通过抑制凝血酶生成而产生抗凝效果，还可溶解血栓，在临床中广泛应用［10］。本研究结果显示，A 组LEDVT 发生率低于B 组，与Cai 等［11］研究结果一致。提示依诺肝素在预防LEDVT 方面更具有积极意义。分析认为：依诺肝素通过抑制Xa 因子、抗IIa 因子，能够持续抗血栓形成，还能对凝血酶原活性进行竞争性抑制作用，有效预防术后LEDVT发生。此外，术后因切口疼痛或其他原因需卧床休息，下肢肌肉处于松弛状态，致使血液滞缓，也可诱发LEDVT。本研究显示，注射依诺肝素后患者腘静脉、股深静脉及胫后静脉血流明显速度加快，可能与依诺肝素能抑制血液有形成分聚集，间接加速其溶解过程有关［12］。

LEDVT 是多种因素共同作用的结果，有研究称，凝血-纤溶系统失衡极大提升了LEDVT 发生风险。TKA 后机体凝血功能紊乱为诱发LEDVT 的主要因素。生理状态下体内凝血-纤溶系统处于动态平衡，手术会损伤血管内皮细胞，增加血液黏滞性，引起FIB、FDP 过度表达，从而激活体内凝血酶，致使LEDVT 发生［13-14］。FIB 是由肝细胞合成和分泌的一种糖蛋白，是参与凝血和止血过程中的重要蛋白纤维蛋白，在临床中被认为是疾病状态的标志物［15］。FDP 是纤溶系统活动性的指标。本研究显示，经治疗后两组凝血功能、纤溶系统指标整体水平均趋于正常，说明二者皆可消除血液凝结状态，纠正凝血-纤溶系统失衡。但A 组PT、APTT、TT 长于B 组，FDP、D-D、FIB 低于B 组（P<0.05），推测原因：华法林对已经形成的血栓无作用，而依诺肝素既能通过作用于抗凝血酶Ⅲ，以提高抗凝血酶Ⅲ活性，发挥抗凝作用，还能促进内皮细胞合成，降解已形成的血栓，稳定凝血功能。

综上所述，依诺肝素能有效预防膝骨关节炎合并膝外翻畸形患者TKA 后LEDVT 发生，并能加快下肢血液流动速度，使体内凝血-纤溶系统处于动态平衡。