中药口服液体制剂稳定性研究概况、策略与展望

袁翰丰，何双凤，杨婧，罗晓健,，王峰，饶小勇,

1.江西中医药大学，江西 南昌 330004；2.中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西 南昌 330006；3.石药集团江西金芙蓉药业股份有限公司，江西 九江 332701

中药口服液体制剂是由中药提取物分散在液体介质中形成的液态制剂，包含合剂、糖浆剂、混悬剂、酊剂等剂型［1］。与固体制剂相比，具有分散度大、吸收快、作用迅速等优点，特别适合老人和儿童。《中国药典》2020 年版一部成方制剂和单味制剂中收载了中药口服液体制剂品种174 种［2］，占成方制剂品种的10.9 %。中药制剂多为复方，含有蛋白质、多酚、鞣质等成分，易受pH、温度、光照、包装材料等因素影响，从而出现混浊、分层、絮凝、沉淀等物理变化，变色、氧化、分解等化学变化以及涨产气、霉变、变质等生物学变化，造成了口服液体制剂物理、化学及生物稳定性差的共性问题，严重影响了患者的依从性和产品质量，甚至产品的有效性和安全性。因此，本研究拟从口服液体制剂稳定性出发，分析口服液体制剂稳定性产生机理和关键影响因素，总结归纳提高口服液体制剂稳定性的策略，通过综述为中药口服液体制剂研发与生产提供参考与借鉴。

1 中药口服液体制剂不稳定性形成机理分析

中药口服液体制剂产生稳定性差问题应归结于产品中成分随pH、金属离子、氧气等条件变化而产生了物理变化、化学变化或生物学变化。沉淀产生是中药口服液体制剂中最常见现象，沉淀的形成是由于药液中成分之间存在复杂的相互作用。首先，在影响因素干扰下，成分之间相互作用导致其周围水分子减少，溶解量降低，从而析出产生沉淀。其次，成分之间形成氢键，导致分子极性基团被屏蔽，将分子疏水基团暴露在水分子之间，造成成分疏水相互作用聚集成大颗粒产生沉淀［3］。再次，中药口服液体制剂中含有水溶性的蛋白质、多酚类、鞣质等成分，易相互之间形成蛋白质-多酚缔合物［4］、金属离子-单宁络合物等［5-6］。最后，中药口服液体制剂中含有水溶淀粉、蛋白质、纤维素等高分子化合物，属于胶体溶液，根据DLVO 理论（溶胶经典稳定理论），胶体溶液中的范德华吸引力与静电排斥力发生变化产生沉淀［7］。

此外，中药口服液体制剂还易产生生物沉淀。生物沉淀是由于产品灭菌不彻底，或抑菌剂使用不当，药液受到微生物的污染，药液中的微生物在生长繁殖过程中消耗了营养物质并产生代谢产物，改变了原有药液的平衡环境，使其稳定性受到破坏产生沉淀［8］，甚至霉变。

2 中药口服液体制剂稳定性的影响因素

中药口服液体制剂稳定性不仅受制剂化学成分组成的影响，还易受pH、温度、光照以及包装材料等因素的影响。

2.1 pH 值

pH 值是影响液体制剂稳定性的关键因素之一。一是pH 影响了液体制剂中粒子间电性作用，使粒子间聚集产生沉淀或出现混浊。Guo 等［9］发现pH值降低会导致果胶分子间受到的静电斥力减少，从而增强了果胶分子之间的链间相互作用，使甜菜果胶沉淀产量增加。二是pH 值变化会造成液体制剂中化学成分变化，尤其对类胡萝卜素、花青素等色素类成分有着重要影响，使药液发生变色。Gong等［10］发现丹酚酸B 水溶液中，丹酚酸B 随pH 值的升高发生降解。液体制剂中的生物碱类成分随pH升高，其溶解度降低，易沉淀析出［11］。梅紫薇等［12］发现黄连总生物碱提取物在pH 为2.3～4.2 时其溶解性呈下降趋势，在pH=2.3 时溶解度最大。三是pH对抑菌剂的抑菌效力会产生较大影响。王银环等［13］在不同厂家健儿消食口服液研究中发现，抑菌效力对pH 值呈依赖性，抑菌剂浓度一定时，pH 值越低，抑菌效力越强。

2.2 温度

温度变化对药液稳定性具有双向调节作用，温度的降低可使药液中的难溶性成分析出，温度升高可使药液中离子数量增多与离子迁移率加快，使易水解成分水解速度加快，同样降低溶解度。Cuevas-Valenzuela 等［14］发现水-乙醇混合物的介电常数随温度升高而降低，儿茶素在其中的溶解度随介电常数降低而升高。Gong等［15］发现丹参和川芎水提物中，其总糖、酚类化合物和其他所有溶解成分在水-乙醇混合物中随着温度降低其而溶解度降低。

2.3 光照

中药口服液体制剂保存期间，药液中的巯基(-SH)、多烯键、羟基或酚羟基(-OH) 或多烯键等成分在光照射后容易发生氧化还原反应，从而影响药液中化学成分的含量［16］。李国雁等［17］在研究蟾酥提取液中指标成分稳定性时发现总蟾毒色胺结构中的吲哚母核及烷胺侧链对光照的催化较为敏感，在强光照射的影响下含量降低。张伦等［18］研究了光照对栀子黄色素溶液的影响，发现栀子黄色素溶液在强光照射下稳定性差，照射12 h 后色素损失率达到了20%。

2.4 包装材料

中药口服液体制剂常用的包装材料有玻璃和塑料两种。Aslam 等［19］发现黑李果酱中的酚类物质、抗氧化剂和花青素分别以玻璃罐、PET 塑料罐、聚乙烯袋和铝箔为包装保存3 个月后，玻璃罐中各指标成分损失最少。宋瑛等［20］对不同包装材料的抗病毒口服液进行稳定性研究，经6 个月加速和24个月的长期稳定性实验后，玻璃瓶包装产品中指标成分连翘苷含量比聚酯瓶更稳定。

3 提高中药口服液体制剂稳定性的策略

针对中药口服液体制剂稳定性差的共性问题，常用水提醇沉法，还有膜分离技术、高速离心、絮凝澄清以及增溶等解决策略。

3.1 醇沉工艺

《中国药典》（2020 年版一部）［1］所记载的中药口服液体制剂中有93 个品种采用了醇沉精制法，占比约为53.4%。谭丽媛等［21］发现水提醇沉法制得的银柴退热口服液较其他澄清法所制得的样品澄明度更好且指标成分含量更高。李静等［22］发现健儿消食口服液中醇沉法优于其他澄清方法，产品澄清度和稳定性更好。

3.2 膜分离技术

膜分离技术相比于传统的纯化分离技术，可以省去醇沉、水沉、浓缩、过滤、冷沉、灭菌等工序，缩短了生产周期，减少有效成分损失，避免了因加热灭菌而出现的絮状沉淀，可以显著提高药液的澄清度增加稳定性［23-24］。冯敬文等［25］发现微滤技术能够显著去除小儿清热利肺口服液中的鞣质，使药液浊度下降，改善其澄清度，并且有效成分损失少。翟小玲等［26］采用了无机陶瓷膜联合超滤膜用于健儿消食口服液的纯化分离，改善了口服液澄清度与稳定性。宋晓春等［27］采用超滤-纳滤集成技术对当归水提液进行了纯化，发现水提液能在短时间内去除杂质并保留有效成分。

3.3 高速离心技术

高速离心是离心机在高速旋转下产生不同大小的离心力，从而使药液达到澄清的效果。常桂娟等［28］采用了含高速离心等8 种方法对参精口服液澄清工艺进行考察，发现采用高速离心联合絮凝澄清和微滤法可以有效保留人参皂苷含量、总多糖含量及水浸出物的量，大大提高药液的澄清度。

3.4 澄清剂法

壳聚糖可以通过其阳离子作用与阴离子化合物相互吸引，或通过氢键和范德华力与其他分子相互作用达到澄清药液的效果［29］。田晨颖等［30］对宁心合剂、人参口服液、四物合剂等产品的澄清度进行了研究，发现经壳聚糖处理后，大大提高了药液的澄清度。

3.5 其他方法

加入增溶剂有利于增加难溶性成分的溶解度减少沉淀析出。田淋淋等［31］采用羟丙基-β-环糊精包合方法，对肝胆双清口服液中丹皮酚和当归挥发油进行了包合处理，提高了其在口服液中的溶解度，增强了口服液的稳定性。

此外，还可以加入助悬剂，使难溶性物质保持悬浮状态以增加液体稳定性。Woldu 等［32］发现加入芦荟胶制备的扑热息痛悬浮液的沉降体积、表观黏度和再分散度都明显优于不加芦荟胶的配方，稳定性优异。

4 展望

中药口服液体制剂虽然存在稳定性的问题，但其仍为常用的给药形式，特别适合于老人、儿童给药。此外，中药口服复方液体制剂含有大量具有苦味的鞣质和生物碱等成分，严重影响了患者的顺应依从性，因此，为了提高中药口服液体制剂用药的顺应依从性，应加快推进矫味技术、离子交换树脂技术以及微滤等现代技术在中药口服液体制剂的应用。

中药口服液体制剂多为复方制剂，成分复杂，经贮藏易出现沉淀物，沉淀物中是否存在有效成分？目前仅有少数文献［33-34］采用质谱技术分析了部分汤剂沉淀物的化学成分，发现沉淀物中有药效成分存在，为了不影响产品的药效，可以通过制剂手段阻止沉淀物结块，形成摇之即散的混悬物，从而在不影响药效的前提下提高患者的顺应依从性，同时还需进一步加强沉淀物对药效影响研究。

随着现代科学技术手段飞速发展，中药口服液体制剂必将随之快速发展。中药口服液体制剂的研发与生产必须引入质量源于设计的理念。且鉴于目前缺少基于QbD（质量源于设计）理念研究中药口服液体制剂稳定研究的相关报道，有必要根据产品的特性，将产品外观澄明度列为口服液体制剂的关键质量属性之一，通过设计空间优化关键物料属性、关键工艺参数，并进行风险评估，建立口服液体制剂稳定性控制策略，从而使制剂过程更为有效科学地控制产品质量，以保证中药口服液体制剂的安全性和有效性。