基于倾向匹配回顾不同预防护肝药物对抗结核期肝功能的影响

王丽洁 徐俊燕 刘忠达

[摘要] 目的 探讨水飞蓟宾胶囊、甘草酸二铵胶囊预防性护肝对初治肺结核患者抗结核治疗期肝功能的影响。方法 选取2018年1月至2020年12月就诊于浙江中医药大学附属丽水中医院结核科的初治肺结核患者234例进行回顾性分析，按照使用护肝药的不同分为水飞蓟宾胶囊组（水飞组，n=120）和甘草酸二铵胶囊组（甘草酸組，n=114）。采用倾向匹配法筛选临床基线资料，最终两组入组各106例，比较两组患者肝损害发生率、发生时间、肝损伤严重程度分级情况。结果 两组患者肝损伤发生时间比较，差异无统计学意义（P>0.05），而水飞组的肝损害发生率显著高于甘草酸组（P<0.05）；两组的肝损伤严重程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 采用甘草酸二胺胶囊预防性护肝治疗可减少抗结核药所致的药物性肝损伤发生。

[关键词] 预防性护肝；抗结核药物性肝损伤；水飞蓟宾胶囊；甘草酸二铵胶囊

[中图分类号] R521      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.015

Review the effects of different preventive liver protective drugs on liver function during anti-tuberculosis stage based on propensity matching method

WANG Lijie1， XU Junyan1， LIU Zhongda2

1.Department of Pharmacy， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Lishui Hospital， Lishui 323000， Zhejiang， China; 2.Department of Infections Diseases， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Lishui Hospital， Lishui 323000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To explore the effect of preventive liver protection of silibinin capsule and diammonium glycyrrhizinate capsule on liver function during anti-tuberculosis treatment. Methods A total of 234 patients with primary pulmonary tuberculosis who attended the tuberculosis department of Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Lishui Hospital from January 2018 to December 2020 were selected for retrospective analysis， and were divided into the silibinin capsule group （the silibinin group， n=120） and the diammonium glycyrrhizinate capsule group （the glycyrrhizinate group， n=114） according to the use of liver protection drugs. The propensity matching method was used to screen clinical baseline data， and the final two groups were enrolled in 106 cases each， compared the incidence of liver damage， time of occurrence， and grading of severity of liver damage in the two groups. Results There was no statistically significant difference in the time of liver injury between the two groups （P>0.05）， while the incidence of liver injury was significantly higher in the silibinin group than that in the glycyrrhizinate group （P<0.05）; and there was no significant difference in the severity of liver damage between the two groups （P>0.05）.Conclusion Preventive liver protectors therapy with diammonium glycyrrhizinate capsule can reduce the occurrence of drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs.

[Key words] Preventive liver protection; Anti-tuberculosis drug-induced liver injury; Silibinin capsule; Diammonium glycyrrhizinate capsule

肺结核是全球关注的重大公共卫生和社会问题，目前临床上初治肺结核主要采用6个月的常规治疗方案，但抗结核药物可对患者造成一定的损伤[1]。其中抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）为最常见的不良反应之一，直接影响结核病的治疗效果，不仅影响患者的生活质量，导致治疗失败，严重者甚至危及生命[2]。ATB-DILI的发生受多种混杂因素的影响，如年龄、病毒性肝炎、营养不良、吸烟饮酒、糖尿病等[3]。研究显示，抗结核治疗中有3.8%的肺结核患者发生ATB-DILI[4]，可见预防性护肝在抗结核治疗过程中的重要性。临床进行抗结核治疗时常使用水飞蓟宾胶囊和甘草酸二铵胶囊预防性护肝，本研究旨在探讨上述两种药物在抗结核治疗过程中对肝功能的影响。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2018年1月至2020年12月于浙江省丽水市中医院结核科住院及就诊的初治肺结核患者234例进行回顾性分析，按照使用护肝药的不同分为水飞蓟宾胶囊组（简称水飞组，n=120）和甘草酸二胺胶囊组（简称甘草酸组，n=114）。采用倾向性评分匹配法（propensity score matching method，PSM）1∶1匹配后，得到水飞组（n=106）和甘草酸组（n=106）患者共212例。纳入标准：①符合初治肺结核诊断标准[5]；②符合ATB-DILI诊断标准[6]；③抗结核治疗前肝功能正常。排除标准：①合并有严重肝、肾、血液、神经系统、自身免疫性、恶性肿瘤等疾病及人类免疫缺陷病毒抗体阳性、长期服用免疫抑制剂、长期酗酒等患者；②妊娠或哺乳期妇女、精神障碍患者等。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过丽水市中医院伦理委员会批准（伦理审批号：2022临伦审第LW-055）。

1.2  方法

两组患者均给予常规2H-R-Z-E/4H-R（H：异烟肼，生产单位：杭州民生药业股份有限公司，批准文号：国药准字H33021636，规格：0.1g；R：利福平，生产单位：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，批准文号：国药准字H33020235，规格：0.15g；Z：吡嗪酰胺，生产单位：沈阳红旗制药有限公司，批准文号：国药准字H21022354，规格：0.25g；E：乙胺丁醇，生产单位：杭州民生药业股份有限公司，批准文号：国药准字H33021602，规格：0.25g）抗结核治疗方案，水飞组给予水飞蓟宾胶囊（生产单位：天津天士力圣特制药有限公司，批准文号：国药准字H20040299，规格：35mg），105mg/次，3次/d，口服。甘草酸组给予甘草酸二胺胶囊[生产单位：华润双鹤利民药业（济南）有限公司，批准文号：国药准字H20093953，规格：50mg]，150mg/次，3次/d，口服，两组均连续治疗6个月。

1.3  观察指标

1.3.1  肝损伤发生率及发生时间  分別于治疗后2周、4周、6周、8周对两组患者空腹采血，进行肝功能检验。血清生化指标包括丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素。如肝功能无异常，此后每月采血1次，如患者出现食欲减退、恶心呕吐等症状，随时复查肝功能。当ALT≥3倍正常值上限和（或）总胆红素≥2倍正常值上限，或AST、ALP和总胆红素同时升高且其中至少1项≥2倍正常值上限，同时排除其他原因或疾病所致肝损伤，则认定为发生ATB-DILI，应完善凝血功能检查，包括国际标准化比值（international normalized ratio，INR），记录发生药物性肝损伤次数及时间。

1.3.2  肝损伤严重程度分级[6]  国际上通常将肝损伤严重程度分为1～5级。0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应；1级（轻度肝损伤）：血清ALT和（或）ALP呈可恢复性升高，总胆红素<2.5倍正常值上限（50mg/L或85.5μmol/L），且INR<1.5；2级（中度肝损伤）：血清ALT和（或）ALP升高，总胆红素≥2.5倍正常值上限或虽无胆红素升高但INR≥1.5；3级（重度肝损伤）：血清ALT和（或）ALP升高，总胆红素≥5倍正常值上限，伴或不伴INR≥1.5；4级急性肝衰竭：血清ALT和（或）ALP水平升高，总胆红素≥10倍正常值上限或每日升高≥10mg/L，伴或不伴但INR≥2，可同时出现腹水、肝性脑病；5级（致命）：因药物性肝损伤死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.4  统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行处理分析，呈正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床基线资料比较

采用PSM最临近倾向匹配法1∶1匹配后，共有106对患者匹配成功，两组患者临床基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2  肝损伤发生率及发生时间比较

水飞组的肝损伤发生率显著高于甘草酸组（P<0.05），两组肝损伤发生时间比较，甘草酸组低于水飞组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3  肝损伤严重程度比较

两组肝损伤严重程度比较，甘草酸组低于水飞组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3  讨论

目前ATB-DILI的发生机制尚未完全明确，有研究认为其病理过程主要表现为超敏反应，这种反应的强度具有药物剂量依赖性，易出现药物蓄积、药物代谢异常、免疫功能损伤，且与遗传等因素相关[7]。亚太地区结核病的高发病率及传统药物和补充药物的普遍使用導致ATB-DILI的发病率较高[8]。有文献显示我国药物性肝损伤发生率高达20%[9]。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁等抗结核药物可能导致肝毒性，需要在治疗过程中持续关注患者的肝功能变化，约1/5的肺结核患者会出现转氨酶升高的现象[10]，临床表现为药物或药物代谢产物引起肝细胞损害而导致抗结核治疗中断，并可能导致耐药性。本研究中两组肝损伤发生率高于既往相关研究，可能与本研究样本量偏少有关。

目前国内对于抗结核治疗过程中是否加用预防性护肝药物尚无统一观点，但明确危险因素可以预防和早期发现药物性肝损伤[11]。刘肄辉等[12]发现，年龄、基础肝病、药物过敏史为药物性肝损伤的重要影响因素；刘娟[13]认为年龄≥55岁、肝脏病史、有饮酒史、营养不良及未应用保肝药物可能是肺结核患者抗结核药性肝损伤发生的影响因素；李任等[14]认为年龄≥40岁、酗酒、脂肪肝、糖尿病、高血压、营养不良、未应用保肝药等均为导致ATB-DILI的独立危险因素。目前较为一致的观点认为，ATB-DILI是影响抗结核治疗效果的重要因素之一，对于存在高危因素的患者可考虑给予预防性护肝治疗[15]，如高龄、营养不良、人类免疫缺陷病毒感染、嗜酒、病毒性肝炎、重症肺结核患者等，需要慎重制定抗结核治疗方案，严格评估肝功能耐受性，适时加用预防性护肝药物。

护肝药物种类较多，较为常用的保肝药物有甘草酸制剂和水飞蓟素制剂。甘草酸制剂中包含甘草酸二铵，有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能，可明显减轻氨基半乳糖对肝脏的损伤，改善免疫因子对肝脏的慢性损伤[16]。水飞蓟素制剂包括水飞蓟宾胶囊，其所含必需磷脂可与肝细胞膜进行特异性结合，减轻肝脏脂肪浸润和炎症反应，降低肝脏纤维化程度并增强机体免疫应答[17]。本研究结果显示，水飞组肝损伤发生率显著高于甘草酸组，表明使用甘草酸二铵胶囊预防性护肝可减少药物性肝损伤的发生率，这可能归因于其抑制肝脏炎症细胞因子、胸腺淋巴细胞凋亡、NKT细胞增殖和CD8+T细胞的激活[18]，但两组肝损伤严重程度比较差异无统计学意义。文献研究显示，ATB-DILI多发生在用药后1周至3个月内，高峰期出现在1～2周或2个月左右[6]。但本研究中两组患者肝损伤发生时间ATB-DILI的时间均为用药后1个月左右，与既往研究一致，但两组比较差异无统计学意义。

综上所述，甘草酸二铵胶囊能降低ATB-DILI发生率，具有一定的疗效及安全性。但本研究样本例数较少，研究结果可能存在一定的偏倚，后续可进一步收集样本数据，探索更为准确的结果。

[参考文献][1] 党配英. 抗结核病药物治疗老年肺结核患者的不良反应影响因素分析[J]. 中国现代医生， 2019， 57（21）： 113–115.

[5] 王黎霞， 成诗明， 周林， 等. 中华人民共和国卫生行业标准–肺结核诊断： WS288-2017[S]. 中国感染控制杂志， 2018， 17（7）： 642–652.