哮喘患者小气道功能障碍的影响因素及预测模型分析

宋骏 徐汉文 杨慧珍

[摘要] 目的 分析哮喘患者小氣道功能障碍的影响因素并建立预测模型。方法 选取2018年1月至2022年6月就诊于浙江金华广福医院的支气管哮喘患者180例，按照病情将其分为小气道功能障碍组（n=81）与正常组（n=99），比较两组临床资料的差异，采用多因素Logistic回归分析小气道功能障碍的影响因素并绘制列线图。结果 比较两组患者年龄、体质量指数、吸烟史、合并变应性鼻炎、第1秒用力呼气容积占预计值百分比、1秒率占预计值百分比，以及最大呼气中期流量占预计值百分比，差异均有统计学意义（P<0.05）。Logistic多因素分析结果显示，年龄≥60岁、身体质量指数≥25kg/m2、有吸烟史以及合并变应性鼻炎是哮喘患者出现小气道功能障碍的独立危险因素（P<0.05）。基于模型绘制的列线图对预测哮喘小气道功能障碍具有良好的校准度及区分度。结论 运用预测模型有助于临床医生及时发现小气道功能障碍高危患者，管控哮喘“未来风险”，最大程度改善预后。

[关键词] 哮喘；小气道功能障碍；影响因素

[中图分类号] R562.2      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.013

To analyze the influencing factors and predictive model of small airway dysfunction in asthma patients

SONG Jun， XU Hanwen， YANG Huizhen

Department of Respiratory， Zhejiang Jinhua Guangfu Tumor Hospital， Jinhua 321000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To analyze the factors influencing small airway dysfunction in asthma patients and to develop a prediction model. Methods A total of 180 patients with bronchial asthma who attended to Zhejiang Jinhua Guangfu Tumor Hospital from January 2018 to June 2022 were selected and divided into small airway dysfunction group （n=81） and the normal group （n=99） according to their conditions， and the differences in clinical data between the two groups were compared， and the factors influencing small airway dysfunction were analyzed using multi-factor Logistic regression and plotted on a line graph. Results Compared age， body mass index， smoking history， combined allergic rhinitis， forced expiratory volume in one second （FEV1） as a percentage of predicted value， FEV1/forced vital capacity （FVC） as a percentage of predicted value， and forced expiratory flow 25%-75% as a percentage of predicted value between the two groups， the differences were statistically significant （P<0.05）. Multivariate Logistic analysis showes that age≥60 years old， body mass index≥25kg/m2， smoking history， and combined allergic rhinitis were independent risk factors for the occurrence of small airway dysfunction in asthma patients （P<0.05）. The nomogram based on the model had good calibration and discrimination for predicting asthmatic small airway dysfunction. Conclusion The use of predictive models can help clinicians detect patients at high risk of small airway dysfunction in a timely manner， manage the "future risk" of asthma， and maximize prognosis.

[Key words] Asthma; Small airway dysfunction; Influencing factors

哮喘是一种常见的异质性气道慢性疾病，患者通常会出现胸闷、气急、喘息、咳嗽等症状，究其根源主要为大气道的重塑及炎症浸润所致[1-2]。但近年来有研究发现，重塑及炎症亦会影响直径<2mm的小气道，引发小气道功能障碍，从而导致患者气道阻力进一步增加[3]。小气道功能障碍可加重哮喘患者支气管高反应性，与病情控制不佳以及治疗后复发等息息相关[4]。但小气道功能障碍在各类典型哮喘中均可出现，其临床症状并不典型，而且小气道病变还可能存在于肺通气正常的哮喘患者中，因此较难及时识别[5]。本研究分析哮喘患者小气道功能障碍的影响因素并建立预测模型，以期有助于临床医生早期识别小气道功能障碍风险患者并制定干预措施，进而提高治疗效果、改善预后。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2018年1月至2022年6月就诊于浙江金华广福医院的支气管哮喘患者180例，按照病情将其分为小气道功能障碍组（n=81）与正常组（n=99）。诊断标准：根据《常规肺功能检查基层指南（2018年）》[6]中关于小气道功能障碍的诊断标准，用力呼出50%肺活量的呼气流量（forced expiratory flow 50%，FEF50%）、用力呼出75%肺活量的呼气流量（forced expiratory flow 75%，FEF75%）以及最大呼气中期流量（forced expiratory flow 25%～75%，FEF25%～75%）降低，且上述指标中<65%预计值的指标在2个及以上。纳入标准：①符合《支气管哮喘防治指南（2020年版）》[7]中哮喘诊断，且非急性发作期；②年龄≥18岁；③临床资料完整。排除标准：①合并恶性肿瘤；②合并肺炎、间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病；③合并自身免疫性疾病；④合并心、肝、肾等脏器严重损害；⑤既往有肺叶切除手术史。其中，男95例，女85例，平均年龄（46.17±15.82）岁；有吸烟史47例，無吸烟史133例，平均病程（8.37±2.05）年；哮喘控制情况：完全控制54例，部分控制59例，未控制67例。本研究经过浙江金华广福医院伦理委员会批准（伦理审批号：广福医院伦审-2022-自-第011号）。

1.2  方法

从病历系统中调取并收集入选患者的性别、年龄、体质量指数、吸烟史（>10包/年）、病程、合并变应性鼻炎情况、哮喘控制情况、肺功能指标、小气道功能指标及嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）等。其中，哮喘控制情况根据《全球哮喘防治倡议》[8]判断；肺功能指标包含用力肺活量、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、1秒率（FEV1/用力肺活量）；小气道功能指标包含FEF50%、FEF75%以及FEF25%～75%；EOS通过患者入院24h内空腹抽取外周血后进行测定。

1.3  统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行处理分析，计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Wilcoxion秩和检验。采用多因素二元Logistic回归分析哮喘患者小气道功能障碍的危险因素，根据模型绘制列线图并分析其预测效能，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床资料比较

两组的年龄、体质量指数、吸烟史、合并变应性鼻炎、FEV1占预计值百分比、1秒率占预计值百分比以及FEF25%～75%占预计值百分比比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  哮喘患者小气道功能障碍的多因素分析

对年龄（<60岁=0，≥60岁=1）、体质量指数（<25kg/m2=0，≥25kg/m2=1）、吸烟史（无=0，有=1）、合并变应性鼻炎（否=0，是=1）、FEV1占预计值百分比（≥85.50=0，<85.50=1）、1秒率占预计值百分比（≥77.60=0，<77.60=1）进行赋值，纳入多因素Logistic回归模型，结果显示年龄≥60岁、体质量指数≥25kg/m2、有吸烟史以及合并变应性鼻炎是哮喘患者出现小气道功能障碍的独立危险因素（P<0.05），见表2。

2.3  预测哮喘患者小气道功能障碍的列线图

根据上述多因素分析结果进一步绘制出列线图，其预测哮喘患者小气道功能障碍的C-index为0.815（95%置信区间：0.771～0.846），表明其具有良好的判别能力，见图1；通过绘制校准曲线提示模型具有良好的校准度，见图2；受试者工作操作曲线曲线下面积为0.890（95%置信区间：0.782～0.927），见图3。

3  讨论

气道功能障碍是哮喘炎症反应下的常见临床表现，而且小气道功能异常可出现于哮喘的不同治疗阶段[5]。既往研究发现，哮喘患者中小气道功能障碍者约占50%～60%[3]。本研究结果显示，哮喘患者存

表2  哮喘患者小气道功能障碍的Logistic多因素分析

变量

B

SE

Wald χ2

P

OR（95%置信区间）

年龄≥60岁

0.811

0.205

11.597

<0.001

2.250（1.506～3.356）

身体质量指数≥25kg/m2

1.115

0.451

15.906

<0.001

3.049（1.260～7.348）

有吸烟史

1.407

0.309

20.743

<0.001

4.084（2.229～7.460）

合并变应性鼻炎

0.538

0.115

4.546

0.033

1.713（1.367～2.143）

FEV1占预计值百分比<85.50

0.114

0.103

1.009

0.315

1.121（0.916～1.370）

1秒率占预计值百分比<77.60

0.607

0.436

2.130

0.144

1.835（0.781～4.924）

图1  预测哮喘患者小气道功能障碍的列线图

圖2  列线图预测哮喘患者小气道功能障碍的校准曲线

图3  列线图预测哮喘患者小气道功能障碍的受试者工作特征曲线

在小气道功能障碍者占比高达45.00%，比上述报道偏低，可能与不同纳入标准、不同研究中心有关，而分析哮喘患者小气道功能障碍的影响因素对预防小气道功能障碍具有一定意义。张会娟等[9]研究表明，年龄≥60岁是哮喘患者出现小气道功能障碍的独立危险因素，本研究结果与其相符。究其原因，可能与老年患者呼吸道防御机制下降、小气道恢复能力更差有关，在哮喘各种炎症过敏或理化因素刺激下，更易导致小气道功能障碍。既往研究发现超重也与肺功能下降存在密切联系，而超重导致的腹腔结缔组织分布改变是哮喘患者肺功能下降的主要因素；内脏超重、腹腔结缔组织聚集可导致腹压增高，胸隔膜抬高而压迫胸腔，进而导致肺实质压缩、肺膨胀受限及肺传导能力降低，而且超重还可引起呼吸肌强度以及耐力下降，进一步影响哮喘患者肺通气[9-10]。本研究结果显示，体质量指数≥25kg/m2是哮喘患者出现小气道功能障碍的独立危险因素，可能是通过上述机制作用所致。

既往研究认为吸烟与哮喘病情恶化有密切联系，但哮喘患者吸烟导致小气道功能障碍的机制仍未明确[11]，还有研究认为吸烟患者的小气道功能明显差于不吸烟者[12]。本研究结果显示，有吸烟史是哮喘患者出现小气道功能障碍的独立危险因素，分析原因，可能是香烟中含有的焦油、尼古丁等多种有害物质、固体粒子诱发支气管炎症、上皮细胞黏膜受损甚至坏死脱落等，再加上小气道管腔薄而纤细，管腔壁极易被上述有害物质、固体粒子附着，进而影响小气道功能。此外，Skylogianni等[13]研究发现，儿童变应性鼻炎中合并哮喘者占比40%，而且小气道功能障碍比哮喘更早发生。合并变应性鼻炎的哮喘患者，中央气道炎症、气道高反应性明显加重，呼出气一氧化氮浓度更高，同时相较于单纯哮喘，合并变应性鼻炎的患者FEF50%、FEF75%明显更低[14]。本研究结果显示合并变应性鼻炎的哮喘患者小气道功能障碍发生率明显增高，变应性鼻炎是哮喘出现小气道功能障碍的独立危险因素，提示哮喘合并变应性鼻炎的患者更容易出现小气道功能障碍。此外，本研究基于上述危险因素建立列线图用于预测哮喘患者小气道功能障碍，结果发现该列线图具有良好的校准度及区分度，有助于临床医生早期发现小气道功能障碍风险患者并及时制定干预策略，提高哮喘“未来风险”管理效果。

本研究尚存在如下不足：①纳入样本量仍偏少，结果可能存在偏倚风险；②患者联合用药方面因病例资料有限，药物类型、用量、药物联用等情况与小气道功能障碍的相关性并未明确；③Abdo等[15]研究认为，夜间哮喘、哮喘持续恶化以及支气管高反应性也与小气道功能障碍存在联系，本研究因临床数据有限并未纳入上述指标进行分析，存在一定遗憾；④此外，随着近些年气道炎症检测技术水平的提高，越来越多的研究表明气道在炎症状态下可增强一氧化氮合成酶活性，加快呼吸道上皮细胞中一氧化氮的产生[16-18]。Zinellu等[19]研究表明，肺泡一氧化氮浓度在难治性哮喘、夜间哮喘等哮喘患者小气道功能障碍中明显增高，本研究结果因医院条件限制未分析上述指标对小气道功能障碍的预测价值。

综上所述，运用预测模型有助于临床医生及时发现小气道功能障碍高危患者，并可通过针对性调整用药方案等方式，最大程度控制病情、改善长期预后。

[参考文献][1] 梁桂菊， 陈碧， 朱洁晨， 等. 哮喘患者肺泡一氧化氮与小气道功能的相关性[J]. 实用医學杂志， 2022， 38（6）： 767–772.

[10] 王金凤， 张琼， 谢宇平， 等. 超重及肥胖对OSA患者肺功能的影响分析[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志， 2019， 33（7）： 611–614， 618.