地诺前列酮和米索前列醇在足月、延期和过期妊娠产妇中促宫颈成熟及引产效果的Meta分析

吴琼珍 金 雯 李 娟

1 阳新县人民医院 湖北阳新 435200; 2 浙江大学医学院附属第一医院 浙江杭州 310003

在妊娠晚期孕产妇常因各种严重合并症或并发症,如妊娠期高血压、糖尿病、羊水异常、胎儿窘迫等,需在自然临产前及时安全有效地终止妊娠,通常借助于药物或机械等手段使产程发动,这就是妊娠晚期引产,是产科解决高危妊娠的最常用方法之一[1-4]。宫颈的成熟度是引产结局的最主要决定因素,因此对于宫颈不成熟者,需采取安全有效方法来促进宫颈成熟,以确保引产的效果。目前,有药物(前列腺素类)和机械性(球囊装置)扩张两类方法达到促宫颈成熟的目的。前列腺素制剂是广泛用于促进宫颈成熟的药物,其中,米索前列醇(米索)是传统制剂,欣普贝生(地诺前列酮)是新型缓控释放制剂[1, 5-6]。近年来,国内已有一些关于地诺前列酮和米索前列醇在妊娠晚期中引产效果比较的随机对照研究,然而研究结论存在争议[7-9]。目前,没有文章对两种前列腺素类药物在足月、延期和过期妊娠中的疗效对比进行系统综述。本文通过检索国内有关两种药物在妊娠晚期(包括足月、延期和过期妊娠)中引产效果比较的随机对照研究进行Meta分析,以期为产科引产干预方案的选择提供指导与参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择关键词“欣普贝生”“普贝生”“地诺前列酮栓”“前列腺素E2”“米索前列醇”“素米”等关键词在中国知网(CNKI)、维普数据(VIP)、万方数字化期刊全文数据库、中华医学期刊全文数据库、Pubmed和Web of Science等数据库中筛选国内研究欣普贝生和米索前列醇在足月、延期及过期妊娠中促宫颈成熟及引产效果的文献。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准:随机对照试验和临床对照试验;孕产妇足月、过期及延期妊娠(孕周≥37 w);无欣普贝生和米索前列醇引产禁忌症,且单独阴道给药;无阴道分娩或者引产禁忌症。排除标准:实验组或对照组样本量小于等于30例;文献未设对照组;实验组或对照组联合用药的研究;胎膜早破的研究;口服给药的研究;重复发表的文献资料;数据不完整或者无法获取相关数据的论文、综述、个案报告以及会议记录等。

1.3 结局指标

24 h后宫颈Bishop评分,临产时间(h),总产程(h),产后出血(mL),促宫颈成熟有效率,阴道分娩率,羊水胎粪率和胎儿窒息率。

1.4 数据提取

①分别由两名研究人员提取纳入文献中所需要的数据。②由第三人对两人数据进行核对,如有不一致的意见进行讨论决定。

1.5 文献质量

评价两位研究人员独立依照Cochrane风险偏倚评估工具中随机对照试验的风险评价标准对文献进行评价。

1.6 统计学方法

应用Stata 11.0软件对纳入数据进行Meta分析。计数资料和计量资料分别采用相对危险度(RR)、加权均数差(WMD)计算合统计量。并且,对足月以及过期和延期妊娠进行亚组分析。异质性检验采用I2,若I2≤50%,说明异质性较小,采用固定效应模型;反之,说明异质性较大,则采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献质量评价

初步检索得到3 068篇文献,阅读文献标题及摘要剔除2 973篇;阅读全文后,去除不合格的文献,包括:小样本研究[10-12],胎膜早破以及联合用药的研究等[13-15]。本次Meta分析共纳入46篇文献,其中,8篇文献报道了用药24 h后宫颈Bishop评分[7, 9, 16-21],29篇文献报道了促宫颈成熟有效率[8-9, 18, 20-45],37篇文献报道了阴道分娩率[8-9, 17-24, 27-30, 33-35, 38-43, 45-58],17篇文献报道了产后出血量[8, 20, 23, 26, 29-32, 34, 38, 40, 45, 48-49, 53-54, 57],26篇文献报道了临产时间[9,16-17,20-22,26,29-34,37-38,40,43-44,46,48-50,52-54,57],25文献报道了总产程[8-9,16-17,21-23,26,29-34,37-38,40,42-43,45-46,48-50,54],15篇文献报道了胎儿窒息[8-9,17, 23, 27, 29-30, 33-36,41, 45-46, 52],15篇文献报道了羊水胎粪[8-9, 16-17, 23, 25, 30, 32-34, 41-42, 45, 49, 53]。纳入文献的总样本量为5 872例,实验组(地诺前列酮)3 009例,对照组(米索前列醇)2 863例。

2.2 促宫颈成熟效果比较

共纳入8个研究比较两种药物的24 h后宫颈Bishop评分,其中,地诺前列酮组648例,米索组618例。由于异质性检验结果为:I2=90.8%,故采用随机效应模型计算合并效应量,结果表明使用地诺前列酮的孕产妇的24 h后宫颈Bishop评分高于使用米索的孕产妇,两组差异有统计学意义(WMD=2.091, 95%CI:1.614, 2.568),且在足月妊娠,延期和过期妊娠产妇亚组中发现了相似的结果,详见表1。

表1 两种药物24 h后宫颈Bishop评分、临产时间、总产程和产后出血比较

另外,共纳入29个研究(包括地诺前列酮组1 900例;米索前列醇组1 840例)对两组的促宫颈成熟有效率进行比较。由于异质性检验I2=62.9%大于50%,故采用随机效应模型进行数据分析,结果发现地诺前列酮组促宫颈成熟有效率高于米索前列醇组,差异有统计学意义(RR=1.123, 95%CI:1.083, 1.165),森林图见图1。亚组分析结果显示,在延期和过期妊娠亚组中,米索前列醇也比地诺前列酮的促宫颈成熟有效率低,该亚组异质性明显降低I2=0%,可能足月妊娠亚组是该指标总体异质性的主要来源,详见表2。

图1 地诺前列酮和米索前列醇促宫颈成熟率比较

表2 两种药物促宫颈成熟有效率、阴道分娩率、羊水胎粪率和胎儿窒息率比较

2.3 引产结局比较

本研究发现与米索前列醇组的孕产妇相比,使用地诺前列酮的孕产妇总产程减少2.432 h(95%CI:-3.290,-1.574),临产时间减少6.979h(95%CI:-9.162,-4.795),两组差异均有统计学意义(总产程:Z=5.56,P=0.000;临产时间:Z=6.26,P=0.000)。并且,过期和延期妊娠亚组也发现相似结果,且与足月妊娠亚组相比,该亚组异质性显著下降(临产时间:I2=89.0%;总产程:I2=78.2%)。另外,对两组产后出血(mL)的评价共纳入17个研究进行比较(地诺前列酮组966例;米索前列醇组963例)。结果表明,与米索前列醇组比较,使用地诺前列酮的产妇产后出血减少11.671 mL(95%CI:-19.507,-3.835)。然而,在足月、延期和过期妊娠亚组中两组差异均没有统计学意义。以上结果详见表1。

本研究共纳入37个研究对两组阴道分娩情况进行比较(地诺前列酮组2 396例;米索前列醇组2 417例)。采用固定效应模型分析结果表明(I2=22.4%<50%):使用地诺前列酮的孕产妇阴道分娩发生率高于米索前列醇组(RR=1.100, 95%CI:1.068, 1.134)。另外,在亚组中两组差异均有统计学意义,且在足月妊娠亚组中(I2=0%)异质性明显下降,详见表2。

2.4 新生儿情况及羊水情况

本研究发现地诺前列酮组的孕产妇发生羊水胎粪率和新生儿窒息率低于米索前列醇组(羊水胎粪率:RR=0.633, 95%CI:0.483, 0.830;新生儿窒息率:RR=0.515, 95%CI:0.337, 0.787)。且在亚组分析中均发现了相似结果,分析结果详见表2。

2.5 发表偏倚

本研究采用倒漏斗图、Begg’s Test检验和Egger’s test估计发表偏倚。结果显示:24 h后宫颈Bishop评分、产后出血、羊水胎粪率和新生儿窒息率的Begg’s Test和Egger’s test对应P均大于0.05,以及漏斗图基本对称,提示均不存在发表偏倚,产后出血的漏斗图见图2。但是,促宫颈成熟有效率、阴道分娩率、临产时间和总产程有可能存在发表偏倚。

图2 地诺前列酮和米索前列醇产后出血的漏斗图

3 讨论

随着生育政策的放开,高危妊娠产妇的数量逐年上升,这些孕晚期产妇常伴有各种严重的合并症和并发症,需通过科学引产以诱发子宫收缩,加快分娩速度或促进阴道分娩。由于引产成功与否与产妇宫颈成熟度密切相关,各种安全有效的促宫颈成熟的药物就成为了产科的迫切需求。目前,临床上常用两种前列腺素制剂为地诺前列酮(欣普贝生)和米索前列醇[4, 59]。地诺前列酮是一种控释亲水基质的阴道栓剂,可以释放出前列腺素E2(PGE2),提高宫颈的胶原蛋白酶的活性,增加透明质酸对水分子的亲和性,松弛宫颈平滑肌,从而促进宫颈的软化和成熟[59]。米索前列醇属于列腺素E1(PGE1)类似物,主要使宫颈胶原降解和纤维组织软化,从而促进宫颈的扩张和成熟。这两种前列腺素制剂均能有效促进宫颈成熟,从而达到引产目的,且副作用少[60]。近年来,国内一些研究报道两种药物促宫颈成熟效果及安全性相似,但是尚存在争议。如闵凡利等[8-9, 16, 45, 49]发现两种药物在促宫颈成熟率、自然分娩率、羊水胎粪率以及胎儿窒息率等指标没有差异。但是,樊晓然等[22]却发现与米索前列醇比较,地诺前列酮可以较好促进宫颈成熟,缩短产程和引产时间,从而提高引产成功率。所以,本研究采用Meta分析综合评价两种药物的促宫颈成熟和引产效果。结果表明,首先,阴道给药地诺前列酮的孕产妇24 h后宫颈Bishop评分高于使用米索前列醇的孕产妇2.091分(95%CI:1.614, 2.568)。其次,与米索前列醇组相比,地诺前列酮组的孕产妇总产程减少2.432 h(95%CI:-3.290,-1.574),临产时间减少6.979 h(95%CI:-9.162,-4.795),产后出血减少11.671 mL(95%CI:-19.507,-3.835)。最后,还发现地诺前列酮组阴道分娩发生率高于米索前列醇组(RR=1.100, 95%CI:1.068, 1.134),而新生儿窒息和羊水胎粪发生率均低于米索前列醇组(新生儿窒息:RR=0.515,P=0.002;羊水胎粪RR=0.633,P=0.001)。在足月妊娠、延期和过期妊娠亚组中,一些观察指标的异质性下降显著,表明本研究的异质性可能来源于孕产妇的孕周大小。赵秀梅等[7, 9, 18, 20]也发现和米索前列醇相比,低宫颈评分的孕产妇使用地诺前列酮能够更好地促进宫颈成熟,减少临产时间、总产程和产后出血,进而引产成功,与本研究结果相似。综上所述,本研究表明地诺前列酮的促宫颈成熟和引产效果在一定程度上优于米索前列醇,但该结果需要更多高质量的临床随机对照研究进一步验证。

本研究存在如下局限性:首先,研究的样本量有限,本研究结果需要在更大样本量的研究中进行验证。其次,由于研究数量有限,没有对初产妇和经产妇进行亚组分析。最后,本研究仅对国内足月产妇进行综合分析,所以,本研究结果需要在更多人群或者种族中进行验证。

本研究结果表明,与米索前列醇相比,地诺前列酮相对可以更好地促进宫颈成熟,减少产后出血量,缩短临产时间和总产程,提高产妇阴道分娩安全性。但因纳入研究文献数量有限,仍需要大规模高质量研究进一步对本结果进行验证。