中医药治疗卵巢功能减退性疾病临床试验注册特征和报告质量

丰逸轩，杨会生，勾明会，肖奇蔚，吴佳敏，刘思雨，范素，房繄恭

中国中医科学院针灸研究所，北京 100700

卵巢储备功能减退（decreased/dminished ovarian reserve，DOR）是卵巢内卵母细胞的数量减少和/或质量下降，同时伴有抗米勒管激素水平降低、窦卵泡数减少、卵泡刺激素水平升高的现象，可表现为育龄期妇女生育力降低[1]，若不及时干预，则会进展成为早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）[2]，严重危害女性生殖健康，导致不孕。DOR、POI为卵巢功能下降的进展性过程，其中POI终末阶段为卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）。近年来相关研究显示，中医药在调节DOR、POI患者异常生殖内分泌激素水平[3-4]、改善月经情况[5]、增加窦卵泡数[6]和受精数、提高临床妊娠率[7]和DOR肾阴虚证不孕患者获得有效胚胎的周期比率[8]方面具有独到优势[9]，同时相关研究的数量也在逐年上升，但仍缺乏高质量的循证医学证据。

为推进临床试验过程透明化，减少发表偏倚和选择报告偏倚，提升临床试验的质量，世界卫生组织推动建立了国际临床试验注册平台（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP），美国临床试验注册中心（ClinicalTrials.gov）和中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）均为ICTRP认证的一级注册机构，也是中医药临床试验注册的主要平台。有研究表明，针灸临床研究注册数量总体呈上升趋势[10]。本研究总结分析ChiCTR 和ClinicalTrials.gov 平台注册的中医药治疗卵巢功能减退性疾病的临床试验的特征和报告质量，以明确中医药治疗卵巢功能减退性疾病临床试验注册现状，探讨如何更好地实现卵巢功能减退性疾病中医药临床试验的规范化，为进一步开展相关临床试验提供思路和方向。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org.cn）和美国临床试验注册中心（http://www.clinicaltrials.gov）数据库。搜集与中医药治疗DOR、POI相关的临床注册研究，检索时间范围均为建库至2021年12月22日，检索方式采用基本检索及人工筛选。中文检索词包括：中医、中药、针灸、针刺、经皮穴位电刺激、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰、卵巢功能早衰、卵巢储备功能减退、卵巢储备功能下降；英文检索词包括：Traditional Chinese medicine，TCM，Chinese medicine，acupuncture，transcutaneous electrical acupoint stimulation，Premature ovarian insufficiency，Premature Ovarian Failure，Decreased/Dminished ovarian reserve。

1.2 数据筛选标准

纳入标准：①中医药治疗DOR、POI临床注册研究，不限招募情况、研究类型；②干预措施为中医药（包括中药汤剂、单味中药、中成药、针灸、针刺、艾灸、经皮穴位电刺激、针灸联合中药）；③治疗对象为DOR、POI患者。排除标准：①重复注册研究；②虽提及但主要内容非中医药治疗DOR、POI研究。

1.3 数据筛选与资料提取

2名研究者独立筛选注册信息、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第3人协商解决。如有需要，通过邮件、电话联系注册者以获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括3 方面。①注册研究的基本信息：研究题目、注册号、注册时间、注册国家地区、注册机构、招募情况、经费来源；②研究内容：研究目的、研究设计及试验类型、随机方式、盲法、研究对象、样本量、研究中心数量、干预措施、对照措施、主要结局指标、次要结局指标等。③其他：注册类型、伦理审查等。

1.4 数据质量评价

2 名研究者根据WHO 试验注册数据集（Trial Registration Data Set，TRDS）的最低20项进行质量评价并进行交叉核对，如有分歧，则通过讨论或与第3人协商解决。

1.5 数据分析

采用Excel2019录入数据并进行统计分析，对纳入的数据资料进行描述性分析，分类数据用频数和百分比表示。涉及POF的研究均纳入POI研究范畴进行数据分析。

2 结果

2.1 检索和纳入研究情况

共检索到相关研究293项，经筛选，最终纳入分析的研究共41项，其中来自ChiCTR的注册研究38 项，来自ClinicalTrials.gov 的注册研究3 项，筛选流程见图1。研究对象为DOR的研究17项，研究对象为POI的研究24项。补注册研究3项，预注册研究38项。

图1 注册研究筛选流程

2.2 纳入研究基本信息

2.2.1 注册时间

中医药治疗卵巢功能减退性疾病相关临床试验注册数量偏少，但整体呈上升趋势。首个相关试验于2011年在ChiCTR注册（注册号ChiCTR-TRC-11001296），2012、2013年均无相关临床试验注册，2014－2018年注册量趋势较为平稳，2019年起注册情况较为稳定并逐步上升，至2021年注册数量最多（11项），见图2。

图2 中医药治疗卵巢功能减退性疾病临床试验注册时间分布

2.2.2 注册地区及机构

41项纳入研究均为国内研究，涉及8个省级行政区，其中注册试验数量最多的是北京市和广东省，占临床试验总数的43.9%（18/41），见图3。研究实施机构为高校及其附属医院者占87.8%（36/41），其中注册数量≥3项的有4家机构：中国中医科学院针灸研究所（4项）、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院（4项）、广东省中医院（4项）、南京市中医院（3项）。

图3 中医药治疗卵巢功能减退性疾病临床试验注册地区分布

2.2.3 经费资助

41项纳入研究均获得经费资助，经费资助来源主要为地方财政，见图4。其中国家财政涉及国家自然科学基金；地方财政涉及各省/市科学技术委员会、卫生健康委、科技厅、中医药管理局资金及上海市申康医院发展中心经费；社会公益基金资助涉及中国国际人才交流基金会经费。

图4 中医药治疗卵巢功能减退性疾病临床试验经费资助情况

2.3 纳入研究具体特征和质量

2.3.1 研究设计类型及状态

41项纳入研究以干预性研究为主（38项），另有3项观察性研究。研究设计中随机对照试验（RCT）占比最大（32/41，78.0%），另有4项单臂研究、3项析因设计、2项队列研究。在项目状态统计中，13项尚未开始，24项正在进行，4项已结束。

2.3.2 单/多中心和样本量

41项纳入研究中单中心研究占65.9%（27/41），另有5项研究为2个中心，3个及5个中心的研究各2项，8个中心的研究有1项，11个中心的研究有3项。此外还有1项研究未报告研究中心但在题目里写明是多中心研究。

41项纳入研究招募的受试者总量为5 691例，各研究样本量为10～550，样本量≤200的研究占82.9%（34/41），2 项病例注册登记研究样本量均为550，见表1。

表1 中医药治疗卵巢功能减退性疾病临床试验样本量分布

2.3.3 干预措施

41项纳入研究干预措施以单纯针刺和中成药（滋肾育胎丸、定坤丹、养阴疏肝胶囊、乌鸡白凤软胶囊、坤泰胶囊、乌鳖返春口服液）为主，还包括电针、针+火龙灸，针灸+中药、针灸+西药、电针+中西药、中药+激素、单纯中药等，对照措施主要有安慰针、安慰剂、西药等，见表2。

表2 中医药治疗卵巢功能减退性疾病临床试验干预措施

2.3.4 结局指标

41项纳入研究结局指标主要有5类。①卵巢储备功能评估：基础窦卵泡数、基础性激素，包括促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、FSH/LH和抗米勒管激素（AMH）水平的变化；②辅助生殖技术（ART）相关指标：排卵率、获卵数、临床妊娠率、HCG日E2、P水平、HCG日内膜厚度、MII卵数、受精数、卵裂数及卵裂率、可利用胚胎率、冻胚数、优质胚胎率、胚胎种植率、周期取消率、生化妊娠率、早期妊娠丢失率、持续妊娠率、促性腺激素用量及时间等；③临床妊娠率；④月经情况；⑤抑郁、焦虑情况及围绝经期状况评估：焦虑自评量表、抑郁自评量表、Kupperman 评分。此外少部分研究有安全性指标，包括血尿便常规、肝肾功能等。

2.3.5 注册的报告质量评价

WHO TRDS 条目评价结果显示：纳入的41项临床试验均有唯一的试验编号，均填写了试验注册日期、经费资助来源、伦理情况、主要次要负责人及主任联系人和研究联系人、研究标题和正式科学题目、病变情况、纳排标准、研究类型、预期的试验开始日期、目标样本量等信息，较为完整。34项研究通过了伦理审查，4项研究未通过伦理审查，3项研究通过伦理审查但未上传伦理审查批件。78.0%（32/41）试验未具体报告干预措施的持续时间，68.3%（28/41）试验未报告主要结局指标测量的时间点，70.7%（29/41）试验未报告次要结局指标测量的时间点。

2.3.6 方法学

在32项研究设计为RCT的研究中，报告的随机方法有随机数字表法、中央随机化系统。其中随机数字表的产生方式有Excel、SPSS软件、SAS软件、查随机表。2项研究仅报告了随机，但未具体说明随机方法。盲法方面，1项研究不使用盲法；8项研究报告了双盲，其中有6项研究未具体描述双盲对象；6项研究为单盲；1项研究为三盲；16项研究未说明是否使用盲法。

3 讨论

3.1 临床试验基本信息特征

本研究结果显示，最早的一项中医药治疗卵巢功能减退性疾病临床试验研究注册时间为2011年，起步较晚，总数仅为41项，研究数量偏少，但近几年来注册研究数量呈逐步上升趋势，可能与研究数量增加和研究者临床试验注册意识提高有关。中国不孕率目前已上升至15%[11]，而其中约有10%是DOR导致的不孕[12]，POI在40岁以下人群中发病率约为1%[13]，目前现代医学尚无有效改善卵巢功能的治疗手段。因此，积极探讨DOR、POI治疗的新方法，加强中医药相关临床研究，对改善女性生殖健康尤为重要。

从注册地区来看，目前注册国家只涉及中国，海外中医药治疗卵巢功能减退性疾病推广应用程度不高，且注册地和研究实施地区主要集中在经济发达地区，如北京市、广东省、上海市，并且只涉及5个省、3个直辖市，注册地区不均衡。研究负责单位中高校及其附属医院占绝对地位，基本均为中医院，建议可积极与西医生殖中心进行合作，以增加受试者来源和拓宽研究思路。同时，可鼓励不同地域、不同级别的研究单位进行合作，以提高中医药治疗卵巢功能减退性疾病的整体研究水平。从研究经费看，超过一半的研究其资金主要来自政府支持，其中以地方财政为主，有利于为寻找更好的卵巢功能减退性疾病中医药治疗方案提供支持。

从注册目的看，纳入研究主要为中医药有效性评价，今后临床试验可在明确针灸有效性基础上，逐渐向提高临床疗效、明确和阐释理论规律等方面延伸，以促进研究的可持续发展。从研究类型看，纳入研究有38项为干预性研究，而其中RCT有32项，说明研究者越来越重视开展RCT 以获取高质量的循证学证据。

3.2 临床试验具体信息

纳入的41项研究样本量一般在200以下，以单中心研究为主，2项样本量超过500的研究均为病例注册登记研究。病例注册登记研究是真实世界研究的一种范式，其优势在于可以尽可能地纳入符合临床实际的所有人群，并能实现数据的全面记录及随访，获得真实世界中效果的评价。在纳入的41项研究中疗效评价指标均为中间指标，可能囿于研究时间、资源等问题，终点指标如活产率未见，但这是最能反映治疗效果的指标，而病例注册登记研究可以很好地进行这部分内容的随访，研究者在整个研究过程中需严格把控研究质量，研究结果才能更可靠。纳入分析的研究中有8项研究干预措施为中成药，但有7项研究未设置安全性指标评估。

3.3 方法学和报告质量

目前注册的卵巢功能减退性疾病中医药临床试验研究中RCT为主要试验类型，其方法学设计及注册信息的完整性和规范性存在一定问题。随机是RCT设计非常重要的原则，可以减少混杂因素的干扰，使不同组别之间具有可比性，研究结果更可靠[14]，而对随机序列的分配隐藏可以将选择偏倚减到最小。在32 项RCT中，有2项研究只报告了随机，但未具体说明随机方法，且31项研究未说明分配隐藏方式；还有16项研究未说明是否使用盲法。这可能是研究者在注册时未仔细填写，也可能研究者在研究设计时尚未考虑到这些方面，可能导致研究结果产生偏倚，从而直接影响研究的最终结论。干预措施方面，中医药治疗方案多样，但有36项研究未具体写明干预措施的具体方案、持续时间等，比如有研究只写了针药并用，没有说明具体针灸穴位、频次、中药方剂、疗程。还有2项研究把研究对象误填为男性。在结局指标方面，9项研究主要结局指标超过4个，甚至有研究主要结局指标高达26个而无次要结局指标。临床研究要解决或探讨的问题是通过观察干预方法对某个关键指标即主要结局指标的影响来分析的，一般只有1个[15]，设置过多的主要结局指标意义不大。部分研究表述非常简略，如有研究只写了临床相关量表，未写明测量方法和测量时间点，无法提取该试验的有效信息。这些不完整、不规范的信息无法使其他研究者了解研究的具体情况，难以达到推动临床试验过程透明化及避免研究重复的目的。

此外，还发现纳入的41项研究中将研究成果进行发表报告的偏少。因此，呼吁研究者及时将研究成果发表共享，使临床试验从注册实施到结果信息均透明完整，同时增强注册意识，优化设计方案，完善注册细节，切实做到卵巢功能减退性疾病中医药临床试验信息真实、完整，提高整体临床试验质量，为推进中医药在卵巢功能减退性疾病的应用提供高质量的循证医学依据。