基于数据挖掘探究肿瘤治疗相关口腔黏膜炎中医用药规律

董慧静 ，薛崇祥 ，郑玉敏 ，胡紫馨 ，崔慧娟

1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）在恶性肿瘤治疗不良反应中较为常见且棘手，主要表现为口腔黏膜损伤、炎症和功能障碍，其引起的疼痛、溃疡、吞咽困难常常影响患者的饮食，甚至导致治疗中断[1]。不同肿瘤治疗方法导致OM的发生率存在差异。临床约有40%接受标准化疗剂量的患者出现OM，在接受大剂量化疗的患者中OM发生率几乎为100%[2]。头颈部恶性肿瘤放疗中，OM 可作为单一出现的最严重不良反应[3]。在靶向治疗中，雷帕霉素抑制剂（mTORIs）对口腔黏膜的毒性最大，OM发生率为33.5%～52.9%[4]。此外，血管生成抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、表皮生长因子抑制剂治疗中也可见OM[5]。免疫检查点抑制剂（ICIS）对口腔黏膜的损伤也主要表现为口腔苔藓样反应、口干。

OM的西医治疗手段主要包括抗炎药、生长因子和细胞因子、冷冻及光生物调节等，尚无特效药物。中医对于缓解肿瘤治疗相关OM的症状卓有成效，但尚未形成规范体系。本研究基于数据挖掘技术，分析临床恶性肿瘤治疗相关OM的中药组方规律，归纳其特点，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

以中国期刊全文数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）为来源进行数据检索。检索词：#1为口腔溃疡、口腔黏膜炎、口腔炎；#2为靶向、依维莫司、索拉菲尼、舒尼替尼、卡博替尼、阿帕替尼、瑞格非尼、仑伐替尼、伊马替尼、厄洛替尼、埃克替尼、吉非替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、化疗、放射、放疗、免疫、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗；#3为中药、中医、中草药；检索策略：#1 AND #2 AND #3。检索时间范围限定为2005年1月1日－2022年2月28日。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 纳入标准

①患者明确诊断为恶性肿瘤并曾接受放疗、化疗、靶向或免疫治疗中至少1种治疗方法，且出现的OM考虑与肿瘤治疗相关。②OM治疗方案中包含口服中药复方，且明确记录了所有中药的名称。③文献类型为临床研究，包括临床试验、医案、临床治疗经验。

1.2.2 排除标准

①患者在口服中药治疗同时还使用针灸、穴位敷贴、中药穴位注射等治疗手段。②非临床研究，如综述、动物实验等。③文献中的中药方剂药物记录不完整或仅使用单药治疗。④同一作者重复发表的文章。

1.3 数据录入与规范

纳入文献的方剂信息由双人独立录入Excel2019，并进行交叉核对。文献中的方剂涉及同一主方根据兼证加减时只录入主方，同一病例涉及多次就诊者仅录入OM症状缓解最明显就诊次的方剂。依据2020年版《中华人民共和国药典》[6]及《中华本草》[7]对中药名称及性味归经进行规范。如“元参”规范为“玄参”，“双花”“银花”规范为“金银花”，“花粉”规范为“天花粉”等。

1.4 数据分析

使用Excel2019对用药频次、性味归经进行统计，并绘制性味归经雷达图。运用IBM SPSS Modeler 18.0、Cytoscape3.7.2 进行中药网络构建，设置强链接下限35，弱链接上限15；同时采用Apriori模块对中药进行关联规则分析，设置最小支持度为15%、最小置信度为80%[8]、提升度＞1、最大前项数为2，得出恶性肿瘤治疗相关OM常用中药配伍；利用SPSS25.0软件对高频药物进行聚类分析，输出谱系图并探究用药配伍规律。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

根据检索策略，初步获取1 885 篇文献（CNKI 419篇、万方数据384篇、VIP 172篇、CBM 910篇），经删除重复文献，根据文献筛选标准共获得文献148篇，涉及内服中药复方177首，其中放疗相关OM方剂105首，化疗相关OM方剂40首，靶向相关OM方剂12首，同步放化疗相关OM方剂3首，另有17篇研究同时纳入放疗或化疗患者。

2.2 用药频次

纳入的177首内服中药复方共涉及中药209味，总频次为1 839 次。按使用频率从高到低排序，频率＞1.5%的中药共15味，总使用频次为784次，见表1。其中甘草、生地黄、麦冬、金银花使用频次较高，均大于70次。

表1 177首肿瘤治疗相关OM中药复方高频药物（频率＞1.5%）

2.3 性味归经

对209味中药的性味归经进行统计。药味涉及涩、淡、酸、咸、辛、甘、苦，其中苦味药使用频次最高（101次），其次为甘味药（100次），见图1。药性分析显示，寒性药物使用频次最高，为94次，见图2。归经涉及十二经，其中肺经、肝经药物使用频次最高，均为98次，见图3。

图1 177首肿瘤治疗相关OM中药复方药物药味分布

图2 177首肿瘤治疗相关OM中药复方药物药性分布

图3 177首肿瘤治疗相关OM中药复方药物归经分布

2.4 关联规则分析

利用Apriori 模块对中药进行关联规则分析，按支持度降序排列。支持度最高的是“玄参、麦冬-生地黄”，支持度为28.81%，置信度为80.39%，提升度为1.48。即玄参、麦冬和生地黄在所有方剂中同时出现的概率是28.81%，当方剂中有玄参、麦冬时同时存在生地黄的概率是80.39%。支持度较高的还有“玄参、甘草-麦冬”“沙参-麦冬”“牡丹皮-生地黄”等。见表2。

表2 177首肿瘤治疗相关OM中药复方药物关联规则（支持度＞15%，置信度＞80%，提升度＞1）

对使用频率＞1.5%的15味高频药物构建关联网络图，可得出生地黄-麦冬、生地黄-甘草、甘草-麦冬、生地黄-玄参、甘草-金银花等链接较强的组合。见图4。

图4 177首肿瘤治疗相关OM中药复方高频药物关联网络

2.5 系统聚类分析

对频率＞1.5%的15味高频药物进行聚类分析，根据谱系图（见图5）及临床经验，可形成4 个聚类。C1：白术、茯苓、黄芪；C2：黄芩、黄连、炙甘草；C3：金银花、连翘、桔梗、甘草；C4：麦冬、玄参、生地黄、牡丹皮、沙参。

图5 177首肿瘤治疗相关OM中药复方高频药物聚类树状图

3 讨论

不同的肿瘤治疗方法导致OM的原因不同，但其病理过程都与治疗引起DNA损伤导致细胞凋亡、损伤细胞氧化激活生成活性氧、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β等促炎因子上调等机制有关[9-11]。中医学认为，在正气亏损、阴阳失调、脏腑功能失衡的基础上，自身病理产物痰、瘀、毒相互搏结或感受外邪则导致肿瘤发生[12]，而在放疗、化疗、靶向、免疫等肿瘤治疗过程中，常在祛邪的同时损伤人体正气而出现OM。

肿瘤治疗相关OM属中医学“口疮”“口糜”“口疡”等范畴。“口疮”最早见于《素问·气交变大论篇》“岁金不及，炎火乃行……民病口疮，甚则心痛”，提出岁金之气不及则火气旺盛，人多患口舌生疮。此外，《诸病源候论》记载了血虚内热生疮。《医学摘粹》认为，口唇之病多燥热少寒湿，但亦有上热下寒者，有“脾胃寒湿，胆火上炎，而口舌生疮者”，可见，脾胃运化无力，湿浊内积化热也可致口疮。《圣济总录》对口疮的病因病机进行总结，认为口疮有实有虚，实者见于心脾有热、膀胱湿热，虚者见于虚阳上越[13]。总之，OM与火热关系最为密切，病机有虚有实。

中医学认为，放疗太过则为“热毒”，恐伤精耗气，故临床上经过放疗的患者多气阴耗伤、肺脾肾亏虚，表现为热象较重，热毒伤阴之证，故放疗相关OM以虚火为主，缠绵难愈[14]。也可见脾胃运化不及，痰浊内生化热者，且久病入络，亦可见痰瘀互结[15]。化疗太过则为“药毒”，性烈而损伤正气。故化疗相关OM病机有虚有实：一者化疗药物热毒入里，耗气伤阴，阴虚内热，虚火上炎而致口舌生疮；二者化疗药毒性烈，火热之气积于心脾，循经上攻可损伤口舌血络；三者药毒伤及脾胃，运化不及，气血化生乏源，而口舌生疮。靶向药性偏温燥，有攻邪之效，但亦伤及人体正气，常损伤气阴[16]，靶向药相关OM可见实热内炽、虚火上炎或虚实夹杂。目前中医对于ICIS的认识较少，临床治疗ICIS相关OM主要遵循辨证论治原则，但ICIS解除免疫抑制，重新建立机体免疫的思路与中医扶正祛邪、调和阴阳的治则有相通之处[17]。

本研究纳入148篇文献的177首内服中药复方，涉及209味中药。根据中药频数分析，使用频率＞1.5%的15味高频药物大致可以分为以金银花、黄芩、生地黄、玄参等为代表的清热药，以及甘草、麦冬、沙参、白术等为代表的补虚药，这与中医对肿瘤治疗相关OM虚实夹杂的病机相吻合，体现了清热凉血解毒、滋阴健脾的治疗方针。现代研究也表明，中药可通过调节炎症因子、抗氧化应激损伤、促进黏膜修复、改善口腔环境等机制治疗肿瘤治疗相关OM[18]。药性分析显示以寒性药物为主，药味以苦、甘味频数最高，提示医家多认为肿瘤治疗相关OM与火热关系紧密，实热为主治宜苦寒清热，虚热为主则甘寒生津养阴。归经以肺经最多。肺主通调水道，体内津液的正常输布基于肺的宣发、肃降，因此OM与肺经关系最为密切。其次为肝经，OM的发生与肝经循行有关，《灵枢·经脉》载“肝足厥阴之脉……其支者，从目系下颊里，还唇内”，肝胆相表里，少阳经络火热之邪循经上传则致OM。

Apriori关联规则分析有助于挖掘药物配伍关系。“玄参、麦冬-生地黄”“玄参、甘草-麦冬”“沙参-麦冬”“牡丹皮-生地黄”等常用配伍均以清热凉血解毒与滋阴降火相结合，这与医家对肿瘤治疗相关OM源于“热毒伤阴”的认识相符，临床中也发现，本病常见的证型为热毒壅盛证和阴虚火旺证。热毒壅盛证表现为口腔溃疡见于舌尖、牙龈、颊内、口角，周围黏膜红肿、疼痛剧烈，烦躁不宁，面红唇赤，口干欲饮，小便短赤，大便干结，舌红，苔黄，脉数。阴虚火旺证表现为口腔溃疡迁延难愈，此消彼长，溃疡周围色微红或不红、疼痛较轻微，口干不欲饮，五心烦热，潮热盗汗，舌红少苔或无苔，脉细数。

聚类分析得到4组中药配伍，分别表现出针对肿瘤治疗相关OM病机的不同侧重点。C1白术、茯苓、黄芪组合侧重于健脾益气。放疗常伤及气阴，化疗、靶向药、ICIS等则易伤及脾胃，脾开窍于口，脾胃虚弱，气血生化乏源则血肉不生，故在治疗OM时应当兼顾脾胃，临床多见此配伍应用[19-21]。C2黄芩、黄连、炙甘草组合中，黄芩、黄连清热燥湿，泻火解毒，用于OM湿热明显者。但肿瘤治疗的损伤多属温热病邪伤人气阴，用药燥湿太过恐进一步伤阴，苦寒太过又恐伤人脾胃正气，故常配伍炙甘草滋阴养血、益气通阳，兼以调和诸药[22-24]。C3金银花、连翘、桔梗、甘草组合中，金银花、连翘清热解毒，消肿散结，可去肿瘤治疗带来的火热邪气；桔梗、甘草即桔梗汤，首见于《伤寒论》治疗“少阴病二三日，咽痛者”，此后《温病条辨》将之用于“温病少阴咽痛者”，治疗OM组方中用其清热解毒、利咽止痛。刘倩等[25]使用银翘散加减防治鼻咽癌放疗后口腔黏膜损伤，疗效明显优于对照组（P＜0.05）。C4麦冬、玄参、生地黄、牡丹皮、沙参均侧重于清热滋阴，化裁于增液汤。增液汤源于《温病条辨》，用于“水不足以行舟，而结粪不下者”以增水行舟，因其补液功效显著，常用于阴津不足诸证。在本病中，可应用于阴虚火旺证以滋阴降火。如杨瑞华等[26]自拟滋阴理肺汤（含此配伍）治疗急性放射性口腔炎，疗效优于对照组（P＜0.05）。

综上所述，肿瘤治疗相关OM与热邪伤精耗气有关，病机虚实夹杂，常见热毒壅盛证和阴虚火旺证，部分患者可兼有脾胃虚弱。用药以苦寒、甘寒为主，归肺经、肝经、胃经、脾经等多见。治疗上，常用药对以滋阴清热为主，药物组合有清热解毒、健脾益气、清热燥湿、滋阴降火等具有不同侧重的配伍。此外，本研究尚有不足之处：纳入文献中有29篇为经验总结，随机对照研究的样本量较小，患者不足50例的研究有22篇，患者多于100例的仅14篇；由于中医对ICIS治疗认识还不够深入，缺乏相关研究，因此纳入文献以放疗、化疗、靶向治疗相关OM为主。本研究分析总结的用药规律可为探索肿瘤治疗相关OM的治疗提供一定参考。